可抑制腹膜转移！复旦大学附属中山医院/复旦大学合作发文：治疗胃癌腹膜转移的有效药物

近日，复旦大学附属中山医院/复旦大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“In Vivo CRISPR Screening Identifies the Glutamate Receptor GRIA2 as Promoting Peritoneal Metastasis of Gastric Cancer via Calcium-Dependent β-Catenin Activation”，本研究中，通过体内全基因组 CRISPR/Cas9 筛选，研究人员发现 GRIA2是腹膜转移的关键驱动因素。GRIA2 以谷氨酸依赖的方式促进胃癌细胞迁移、侵袭、干性和与间皮细胞的黏附。单细胞 RNA 测序显示，癌相关成纤维细胞是腹膜微环境中谷氨酸的主要来源，这建立了一个旁分泌轴，增强了 GRIA2 驱动的转移。用 NBQX 和药物抑制 AMPA 受体可抑制细胞系衍生和患者来源的类器官异种移植（PDOX）小鼠模型中的腹膜转移。这些发现表明，GRIA2 是一种新的治疗靶点，AMPA 受体拮抗剂有望成为治疗胃癌腹膜转移的药物。

胃癌腹膜转移：现状、挑战与机制探索

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胃癌（GC）在全球范围内是致死率排名第四的恶性肿瘤。腹膜是胃癌最常见的转移扩散模式，也是术后复发的主要部位。在基于人群的研究中，约 10% 至 21% 的患者在初次诊断时已存在腹膜转移（PM）。不幸的是，这种病症的中位生存期仅为 3 至 6 个月。尽管现代多模式策略——如减瘤手术联合腹腔热灌注化疗（HIPEC）——在部分研究中显示出了生存获益，但大规模随机试验尚未证实总体生存率有显著提高。因此，目前的治疗模式似乎仍显不足。深入了解胃癌腹膜扩散的分子机制以及发现可实施的治疗靶点仍至关重要。尽管进行了大量研究，但胃癌腹膜转移的分子机制仍仅部分明确。

临床腹膜转移瘤中 GRIA2 表达升高与 Wnt 信号激活及不良预后相关

02

为评估 GRIA2 表达在胃癌腹膜转移中的临床相关性，研究人员对 51 例胃癌患者的腹膜转移瘤组织进行了 GRIA2 免疫荧光染色。有趣的是，76%的胃癌腹膜转移病灶中 GRIA2 高表达。免疫组化分析显示，GRIA2 高表达的腹膜转移病灶中β-连环蛋白和磷酸化 GSK-3β（Ser9）水平升高。GRIA2 表达与β-连环蛋白（R2 = 0.4807，p < 0.0001）和 p-GSK-3β Ser9（R2 = 0.4239，p < 0.0001）水平呈正相关。这些结果表明，GRIA2、β-连环蛋白和 p-GSK-3β（Ser9）在胃癌腹膜转移中共同升高。随后，研究人员分析了腹膜转移病灶中 GRIA2 表达是否与患者生存相关。在中山医院的胃癌腹膜转移患者队列（n = 51）中，GRIA2 高表达患者的生存期明显短于 GRIA2 低表达患者。

这些临床数据表明，胃癌腹膜转移灶中 GRIA2 的表达与 Wnt/β-连环蛋白通路的激活相关，并且与胃癌腹膜转移患者的不良预后有关。

临床腹膜转移瘤中 GRIA2 表达升高与 Wnt 信号激活及不良预后相关

结论

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本研究定义了一个 GRIA2 - 钙离子 - GSK - 3β - β - 连环蛋白信号轴，该轴驱动胃癌腹膜播散，并确定了阻断 AMPA 受体作为潜在的治疗策略，其中 GRIA2 既可作为治疗靶点，又可作为预后生物标志物。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521746

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