Cell Metabolism | 西湖大学郭天南/郑钜圣大规模粪便蛋白质组学揭示肠道微生物在代谢疾病与衰老中的功能

人体肠道微生物组与宿主生理、代谢和免疫功能密切相关。已有研究表明，肠道微生物群落的改变与2型糖尿病、肥胖和心血管疾病等多种疾病有关。然而，大多数研究依赖于DNA或RNA测序技术，只能揭示微生物的遗传潜力，而非实际表达的功能活性。蛋白质作为细胞功能的直接执行者，其层面的分析对于理解微生物如何真正影响宿主健康至关重要。但目前大规模人群水平的肠道微生物蛋白质功能研究仍然相对缺乏。

2026年3月13日，西湖大学郭天南、郑钜圣团队联合中山大学陈裕明团队在《Cell Metabolism》发表题为《Large-scale metaproteomics of human gut microbiota reveals microbial functions in metabolic diseases and aging》的研究论文。该研究通过对1,399名中老年中国人群的1,967份粪便样本进行深度蛋白质组学分析，构建了目前最大规模的人群肠道微生物蛋白质组资源图谱，系统揭示了肠道微生物功能与衰老、代谢疾病及药物干预之间的复杂关系。

研究团队采用diaPASEF质谱技术，共鉴定到92,082个微生物蛋白组和1,456个人类蛋白。数据显示， Bacillota、Bacteroidota、Actinomycetota和Pseudomonas是优势菌门，而Segatella copri和Faecalibacterium prausnitzii是最丰富的菌种。功能层面，碳水化合物转运与代谢、翻译过程以及能量产生与转化是微生物最主要的核心功能模块。

通过对49种宿主因素的系统分析发现，2型糖尿病药物、甘油三酯水平、布里斯托粪便分型、2型糖尿病患病状态和饮茶习惯是影响肠道微生物组变异的最主要因素。在衰老相关分析中，研究识别出161个与年龄密切相关的微生物特征，其中Phascolarctobacterium属随年龄增长而减少，而涉及应激反应和能量代谢的蛋白（如FkpA、SucC/D）则随年龄增加。这些功能变化主要集中在碳代谢、三羧酸循环和丙酸代谢等通路。

在代谢疾病层面，研究揭示了四种代谢疾病（2型糖尿病、高血压、血脂异常和代谢综合征）共有的微生物功能特征。Faecalibacterium和Brotaphodocola属及其相应物种F. prausnitzii和B. catenula在所有代谢疾病中均显著耗竭。功能上，碳代谢、磷酸戊糖途径和氨基酸生物合成等核心代谢通路普遍下调。值得注意的是，来自Parabacteroides distasonis的应激蛋白DegQ和Megasphaera elsdenii的通用应激蛋白UspA在疾病状态下反而上调。

药物关联分析显示，降糖、降压和降脂药物的使用与肠道微生物组功能显著相关。F. prausnitzii作为关键的药物响应菌种，在三种代谢疾病中表现出疾病特异性的变化方向。在2型糖尿病中，F. prausnitzii蛋白与疾病呈正相关而受药物调节逆转；而在高血压和血脂异常中则呈疾病负相关但受药物治疗正向调节。

针对2型糖尿病的深入分析发现，33个菌种与疾病相关，聚类为三个功能群落。其中，M. elsdenii通过多组学验证和机器学习筛选，被确认为与2型糖尿病关联最强的枢纽菌种。进一步的体外实验证实，二甲双胍和阿卡波糖可直接促进M. elsdenii生长；而动物实验表明，补充M. elsdenii可显著降低高脂饮食小鼠的空腹血糖，并提高肠道丁酸水平。这提示M. elsdenii可能通过增强丁酸产生参与血糖调节，部分介导降糖药物的治疗效果。

原西湖大学博士后梁爽（现为浙江省农业科学院副研究员）、西湖实验室助理研究员孙莹莹、西湖大学医学院助理研究员苗泽蕾，以及中山大学博士生黎帮燕为该研究的共同第一作者。西湖大学医学院的郭天南教授、郑钜圣教授，中山大学的陈裕明教授，以及西湖实验室的朱怡研究员为该研究共同通讯作者。该项目得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金项目、浙江省重点实验室建设项目、新型疫苗与抗体平台开发项目和西湖教育基金的共同资助。

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