GLP-1之后，胰淀素成为减肥药研发新热点

近年来，以胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂为代表的减重药物正在重塑肥胖和代谢疾病的治疗格局。从司美格鲁肽到替尔泊肽，GLP-1药物不但在临床上取得了显著的减重效果，也让全球医药行业重新认识到代谢疾病领域的巨大创新潜力。

在GLP-1之外，新的代谢调控靶点也正在迅速崛起。其中，胰淀素（amylin）正成为备受关注的新方向。近期，Nature Metabolism发表的一篇综述系统回顾了胰淀素从基础生理学到药物开发的研究进展，并指出，基于胰淀素信号通路的创新疗法正逐渐成为肥胖和代谢疾病治疗的重要研发热点。

一种被重新认识的代谢调控激素

胰淀素是一种由37个氨基酸组成的肽类激素，最早在20世纪80年代被发现。它由胰岛β细胞产生，并与胰岛素在同一分泌颗粒中储存和释放。进食后，胰淀素与胰岛素共同分泌，在维持机体葡萄糖稳态和能量平衡中发挥协同作用。

在生理功能上，胰淀素不仅参与血糖调节，还对食欲和能量代谢具有重要影响。例如，它能够：延缓胃排空，减缓餐后血糖升高；促进饱腹感，降低食物摄入量；抑制胰高血糖素分泌，帮助稳定血糖水平。

这些作用主要通过中枢神经系统实现。研究表明，胰淀素可作用于脑干中最后区（area postrema）以及下丘脑等关键神经中枢，从而调控食欲、能量摄入和体重变化。

值得注意的是，胰淀素信号通路与GLP-1通路在神经系统中的表达区域存在差异，这意味着两者可以通过不同的机制调节能量代谢，也为未来的联合疗法提供了重要理论基础。

从糖尿病药物到减重疗法的探索

尽管胰淀素早在数十年前就被发现，但其药物开发进展曾一度较为缓慢。

2005年，美国FDA批准了首个胰淀素类似物pramlintide，用于作为胰岛素治疗的辅助药物，帮助改善1型和2型糖尿病患者的血糖控制。然而，这一药物并未广泛应用，其中一个重要原因在于其给药频率较高，需要每日多次注射，给患者带来较大的治疗负担。

此外，天然胰淀素还存在一个重要的生物学特性：容易形成淀粉样纤维（amyloid fibrils）。这种聚集特性给药物开发带来了稳定性和制剂方面的挑战。

因此，在过去十多年中，研究人员一直致力于开发新的胰淀素类似物，通过分子工程和结构优化来解决以下关键问题，包括：防止肽链聚集、延长药物半衰期、提高受体选择性、以及改善耐受性和给药便利性。

随着这些技术难题逐步被攻克，新一代胰淀素疗法开始加速进入临床研究阶段。

新一代胰淀素疗法的临床进展

近年来，多种创新胰淀素类似物以及多靶点代谢药物陆续进入临床试验阶段，显示出令人鼓舞的减重效果。

其中，临床进展最快的候选药物之一是诺和诺德（Novo Nordisk）开发的cagrilintide。这是一种长效胰淀素类似物，可实现每周一次给药。临床研究表明，该药物在肥胖患者中可显著降低体重，并改善多项代谢指标。更引人关注的是，cagrilintide还被用于与GLP-1类似物司美格鲁肽联合开发形成的组合疗法CagriSema。这种联合策略利用两种不同代谢激素的协同作用，在临床研究中实现了接近20%的体重下降。

除了cagrilintide之外，当前进入临床阶段的胰淀素相关疗法还包括礼来（Eli Lilly and Company）公司开发的长效胰淀素类似物eloralintide。它能以高亲和力与人胰淀素1型受体结合，同时保持对人降钙素受体（hCTR）的选择性，在维持体重减轻效果的同时也改善了胃肠道耐受性，从而实现疗效和耐受性的平衡。这款疗法近日获中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准，同步在中国开展3项全球性关键3期临床研究。

▲部分处于临床开发阶段的胰淀素类似物（图片来源：参考资料[1]）

罗氏（Roche）旗下基因泰克（Genentech）和Zealand Pharma近日共同宣布，长效胰淀素类似物petrelintide的2期临床试验ZUPREME-1取得积极的主要结果。研究结果显示，体重下降效果可持续至第42周。根据有效性估计目标（efficacy estimand），受试者体重平均最多下降10.7%，而安慰剂组为1.7%。在体重下降幅度最大的队列中，98%的petrelintide治疗受试者达到了维持剂量，进一步显示其良好的耐受性。采用治疗方案估计目标（treatment regimen estimand）计算得到的体重下降幅度与疗效估计结果基本一致。

艾伯维（AbbVie）近日也公布了长效胰淀素类似物ABBV-295的1期临床试验结果。在12–13周的治疗期间，ABBV-295显示出具有临床意义且呈剂量依赖性的体重下降效果。接受ABBV-295治疗的各剂量组中，体重相较基线的最小二乘（LS）平均百分比变化在第12周（每周给药组）为-7.75%至-9.79%，在第13周（隔周给药组以及第5周后改为每月给药组）为-7.86%至-9.73%；相比之下，安慰剂组在第12周和第13周的变化分别为-0.26%和-0.25%。

此外，诺和诺德公司开发的amycretin是一种同时作用于GLP-1受体和胰淀素受体的单分子双靶点药物。去年公布的临床试验结果显示，在2型糖尿病患者中，每周一次皮下注射amycretin在第36周可实现剂量依赖性的糖化血红蛋白（HbA1c）下降，最大降幅达1.8个百分点。在基线平均体重99.2公斤的患者中，皮下注射amycretin实现最大减重幅度14.5%，而安慰剂组体重则仅下降2.6%，两者差异具统计学显著性。

随着越来越多药物进入临床阶段，胰淀素正在成为继GLP-1之后值得关注的代谢治疗靶点之一。

一体化平台推动多肽药物开发和生产

值得一提的是，大多数胰淀素类似物本质上都是多肽类药物。随着这一领域的快速发展，高质量的多肽开发和生产平台正成为推动创新的重要基础设施。

药明康德旗下WuXi TIDES多肽平台为原料药和制剂提供从药物发现到商业化生产的一体化CRDMO服务。平台的多肽开发团队由数百名经验丰富的研发人员组成，能支持从临床前到商业化生产各阶段的各类多肽分子、非天然氨基酸及复杂偶联物的工艺开发。包括但不限于：长肽、环肽、复杂肽（例如通过化学连接得到的长肽、肽核酸、类肽、肽类似物、支链肽和树状聚合物）和多肽偶联药物。

在多肽生产方面，WuXi TIDES定制的合成设备和裂解反应釜，可全面降低微生物污染和交叉污染风险。多肽平台可确保在整个产品生命周期内的知识传承及放大生产，同时通过不同职能团队之间的无缝协作加快项目开发进程。

WuXi TIDES的多肽生产平台还配备了最新的技术，包括液相多肽合成，连续反应釜（包括过程分析技术PAT），连续流动色谱法，切向流过滤（TFF）/沉淀等。固相合成反应釜总体积已超过10万升。秉承全球标准的质量体系，WuXi TIDES有能力成为创新者的战略合作伙伴，提供从克级到吨级规模的可靠且稳健的多肽原料药供应。

结语

Nature Metabolism

来源：药明康徳

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