上海
研究缘起：一个关于经典药物的 “ 未解之谜 ”
两性霉素 B 是抗真菌治疗的经典药物。 新冠或流感患者若继发侵袭性肺曲霉感染，死亡率会显著升高。值得关注的是，这类合并感染的病程序列并非总是 “ 先病毒、后真菌 ”—— 部分患者先 发生 真菌感染，后 继发 呼吸道病毒 感染 ，且预后同样更差。早期研究提示两性霉素 B 对流感及新冠等多种病毒的感染过程存在影响，甚至有 促感染 的可能。这一现象引出两个核心问题： 真菌感染患者使用两性霉素 B 后，是否会增加病毒感染的风险？其中隐藏的机制是什么？
中日友好医院曹彬教授团队 与合作者 近日发表于 Nature Communications 的一项研究 ，题为：
Amphotericin B promotes respiratory viral entry by enhancing late endosomal maturation and fusion via glucocerebrosidase-mediated ceramide remodeling。研究揭示了该药物或存在的另一面：两性霉素B可能通过影响脂质代谢，增加部分呼吸道病毒的感染风险。这一发现既提示临床需重新评估两性霉素B用药的潜在风险，也为开发抗病毒药物提供了新型宿主干预靶点。
核心发现：从现象到机制的纵深突破
在 这项研究 中 ，研究人员 首先 明确 了两性霉素 B 促进流感病毒等呼吸道病毒入侵的 关键环节 是 病毒与晚期内体的膜融合过程 ，随后 揭示了其背后的完整分子机制。
1. 首次发现两性霉素 B 的直接蛋白靶点
以往认为两性霉素 B 主要与膜脂质（如 真菌细胞膜上的麦角固醇和哺乳动物细胞膜上的 胆固醇）结合。研究人员 通过化学生物学手段，合成了生物素标记的两性霉素 B ，从晚期内体中 “ 钓 ” 出了它的结合蛋白 —— 葡萄糖脑苷脂酶 （ GCase ） ，说明两性霉素 B 可能 通过与该脂代谢关键酶结合，影响神经酰胺的代谢 。
2. 揭示两性霉素 B 促进病毒入侵的 全新作用机制
实验证实， 两性霉素 B 结合 晚期内体中的 葡萄糖脑苷脂酶，导致葡萄糖脑苷脂酶活性升高 ，使得葡萄糖神经酰胺更易水解为 神经酰胺 。通过脂质组学分析，发现 晚期内体 中 神经酰胺水平上升 。 神经酰胺作为头部最小的鞘脂分子，结构类似 正 圆锥形， 掺入膜脂后 扰动膜曲率和稳定性。因此，晚期内体中神经酰胺水平的升高促进 病毒包膜与晚期内体膜融合 ， 病毒更快逃逸到细胞质 ，完成入侵过程。
3. 提供临床证据
研究团队回顾性分析了 2016-2025 年间 1072 例侵袭性肺曲霉病患者。由于接受两性霉素 B 治疗的患者基线病情更重，研究者对关键混杂变量进行了 1 ： 1 倾向评分匹配。在匹配后的队列（ n=116 每组 ）中，接受两性霉素 B 治疗的患者继发病毒感染率显著高于接受其他抗真菌药物的患者（ 21.55% vs. 7.76% ， P=0.003 ）。多因素回归分析进一步证实，使用两性霉素 B 是与继发病毒感染风险增加相关的独立因素（ aOR =3.45 ， 95%CI 2.20–5.41 ， P=7.174×10 -8 ）。这一发现提示两性霉素 B 的应用可能与继发病毒感染风险升高有关，但潜在的残余混杂因素仍需进一步研究验证。
4. 动物模型验证
在小鼠流感模型和地鼠新冠模型中，两性霉素 B 用药 都导致 动物 体重下降 更快， 病毒载量升高 ， 肺组织损伤加重 。
研究启示：临床警示与新药研发的双重价值
1. 临床实践的警示
目前临床指南推荐两性霉素 B 用于治疗毛霉病和耐药曲霉病， 但本 研究表明，在使用时需要权衡其潜在增加病毒感染的风险。
2. 治疗时机的关键性
研究发现，两性霉素 B 仅在病毒感染早期 ，即病毒入侵阶段， 发挥作用。如果在病毒 合并感染晚期给药 ，则 可能 不会加重感染。这意味着，对于已确诊病毒合并 真菌 感染的患者，在特定时间窗口使用两性霉素 B 相对安全。
3. 药物研发的启示
一方面， 葡萄糖脑苷脂酶 介导的 神经酰胺 代谢 可能成为抗病毒药物开发的新靶点。通过调节这一 关键代谢酶 的活性 ， 有望 开发出 新型广谱抗病毒药物。
另一方面，通过改造两性霉素 B 的结构， 有可能 开发 出 既能抗真菌又不增强病毒感染的改进型药物。
这项研究在解开经典药物谜题的同时，更揭示了脂代谢对呼吸道病毒入侵的重要调控作用。这一发现不仅加深了我们对病毒-宿主互作的理解，更为从宿主角度开发新型抗病毒疗法开辟了极具潜力的新方向。
中日友好医院何迪、左文婷博士，中国医学科学院医学实验动物研究所向志光研究员，中日友好医院赵建康副研究员为本文共同第一作者；中日友好医院曹彬教授 、 王在研究员，首都医科大学王培刚教授，复旦大学生物医学研究院罗敏研究员为本文共同通讯作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-70095-x
制版人： 十一
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