Cell子刊：刘光慧等提出“铁衰老”新概念，揭示维生素C靶向ACSL4延缓灵长类系统退变

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

众所周知，铁是一种必需微量元素，对于发育和新陈代谢至关重要，但同时，铁也具有“毒性”，其氧化还原活性使其成为活性氧生成和脂质过氧化的催化剂，而这些过程长期以来被认为与衰老密切相关。

然而，在灵长类动物的衰老过程中，铁是否会在各个组织中系统性积累？如果确实积累，那这种积累是衰老的驱动因素，还是仅仅是衰老带来的后果？这些问题尚未得到解答。

此外，铁代谢紊乱以及铁死亡已被发现与一系列年龄相关疾病有关，但铁死亡是一种剧烈的、急性的细胞死亡方式，它能够解释特定疾病中的组织损伤，却无法完全解释衰老这种缓慢、渐进、影响全身所有器官的慢性过程。这自然引出一个重要问题——是否存在一个受调控的、铁依赖的代谢程序，其不像铁死亡那样剧烈，而是以一种更温和、持续的方式，潜移默化地促进细胞衰老和器官功能缓慢衰退，从而驱动整个机体的衰老？

2026 年 3 月 11 日，中国科学院动物研究所刘光慧研究员、曲静研究员，中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员等，在 Cell 子刊Cell Metabolism上发表了题为：Vitamin C inhibits ACSL4 to alleviate ferro-aging in primates（维生素 C 抑制 ACSL4 以缓解灵长类动物的铁衰老）的研究论文。

该研究首次提出并系统阐述了一种由铁过载触发、ACSL4 驱动、脂质过氧化介导的衰老程序化通路，并将其命名为铁衰老（ferro-aging）。该研究进一步证明，维生素 C（VC）可直接抑制 ACSL4 活性，改善各组织中的铁衰老标志物，并对神经、代谢和全身健康状况带来改善。

这些发现为理解氧化损伤与衰老的关系提供了更精细的分子框架，也为衰老干预开辟了新路径。

衰老的“生锈”理论：铁积累是元凶

传统观点认为，衰老与氧化应激有关，但具体机制一直不明确。这项研究首次系统性地揭示了“铁衰老”（ferro-aging）这一衰老新机制。

研究团队发现，在人类和猴子的衰老过程中，多种组织会出现铁元素的异常积累。这些过量的铁作为像催化剂，引发脂质过氧化反应，就像细胞层面的“生锈”过程，这种慢性、低度的“生锈”不同于急性的铁死亡，而是通过促进细胞衰老，导致器官功能逐渐衰退。

关键“加速器”：ACSL4 蛋白

在众多参与铁代谢和脂质过氧化的分子中，研究团队锁定了一个关键蛋白——ACSL4。它负责将多不饱和脂肪酸转化为更容易被氧化的形式，相当于给“生锈”过程装上了加速器。

进一步实验证实，在老年小鼠中通过 CRISPR-Cas9 基因编辑特异性敲低肝脏中 Acsl4 基因，不仅改善肝脏及多组织器官的衰老状态，还显著提升了老年小鼠的认知能力和运动协调性，证明了以肝脏为靶器官的 ACSL4 基因治疗是一种可行的衰老干预策略。这一外周器官干预带来系统性获益的现象提示，延缓核心器官的衰老，可能带来多系统功能改善。

维生素 C：ACSL4 的天然抑制剂

在鉴定 ACSL4 为核心靶标基础上，研究团队进一步筛选可干预铁衰老的小分子药物。通过系统评估发现，维生素 C 是 ACSL4 高效抑制剂，能够有效抑制 ACSL4 活性。

进一步的机制研究表明，维生素 C 能够直接结合 ACSL4 蛋白，占据其催化活性中心附近的关键口袋，从而抑制其酶活性。重要的是，维生素 C 还通过激活细胞的抗氧化防御系统（Nrf2 通路），双管齐下对抗铁衰老。

维生素 C 靶向结合并抑制 ACSL4

这一发现将维生素 C 这一广谱抗氧化剂重新定义为具有明确分子靶点的酶抑制剂，揭示了维生素 C 通过直接靶向 ACSL4 发挥抗衰老作用的新机制。

长期补充效果显著：减缓衰老

为了验证维生素 C 在整体动物水平的效果，研究团队进行了一项长达 40 个月的干预实验。老年食蟹猴每天口服维生素 C（30 毫克/公斤体重），对照组则接受常规饲养。

结果显示，长期补充维生素 C 的食蟹猴的全身多个组织的铁衰老特征显著降低，大脑和肌肉中的脂质过氧化物减少，心脏等器官的衰老和炎症标志物下降，认知功能和代谢状态也得到改善。通过多组学衰老时钟分析，研究团队发现，维生素 C 干预逆转了其表观遗传衰老。

维生素 C 重塑老年猴大脑结构，逆转大脑衰老时钟

对人类抗衰老的启示

这项研究的意义在于——

• 提出了全新的衰老机制，铁衰老为理解衰老提供了新视角；

• 发现了可干预的靶点：ACSL4 成为抗衰老药物研发的新方向；

• 验证了维生素 C 的抗衰老潜力，为维生素 C 的临床应用提供了科学依据。

总的来说，这项研究不仅揭示了衰老的新机制——铁衰老，更为我们提供了一种简单、安全且易于获得的潜在抗衰老策略——维生素 C。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2026.02.010