柳叶刀重磅！世界首例干细胞疗法，有望治疗子宫内脊柱裂

《柳叶刀》（The Lancet）发表的一项I期临床试验表明，将干细胞疗法与产前标准胎儿手术结合或是治疗脊髓脊膜膨出的一种安全且有前景的方法。

这是全球首次将活性干细胞应用于胎儿受损脊柱治疗，为未来在胎儿手术中利用干细胞治疗其他先天性疾病开辟了新路径。

撰文 | 燕小六

2月28日，《柳叶刀》发表一项开创性临床试验，介绍全球首个将胎儿手术与干细胞疗法相结合的脊柱裂治疗研究。

这项名为CuRe试验的Ⅰ期单臂研究由美国加州大学戴维斯分校团队领衔。结合产前标准胎儿手术、胎盘来源的间充质干细胞（PMSCs），能有效修复胎儿脊髓脊膜膨出。所有6名接受治疗的新生儿均出现病情逆转，无一例需要行脑积水分流术，未发现与干细胞相关的安全问题。

这一研究具有里程碑式意义，它是临床首次将干细胞疗法直接应用于受损脊柱治疗，为脊柱裂及其他先天性疾病治疗开辟全新路径。

新思路：给缺损的脊椎“打补丁”

脊柱裂，又称脊髓脊膜膨出，是最常见的神经管缺陷，也是全球发病率最高的先天性疾病之一。我国约有400万脊柱裂患者，新生儿发病率约为1‰。

该病源于胚胎发育早期神经管未能正常闭合，造成脊髓暴露，会引发一系列出生缺陷。随着宫内手术普及，医生可以及早封闭暴露的脊柱组织、改善预后，但患儿出生后下肢瘫痪或无力、大小便失禁、脑积水等问题仍较普遍。仅在美国，每年相关医疗费用超20亿美元。

加州大学戴维斯分校外科系主任Diana Farmer教授团队在十余年动物实验基础上，提出“再生医学”新思路。

据《柳叶刀》文章，相关干细胞疗法被安排在孕24—25周时。外科医生按标准流程进行标准胎儿手术：先在妈妈的子宫开一个小口，充分暴露胎儿背部及脊柱缺损部位，剥离神经板周围组织。

接下来，是研究团队关键的创新性步骤：将胎盘来源间充质干细胞种植在生物支架上，形成含活体干细胞的贴片，直接覆盖在胎儿暴露的脊髓上，细胞面朝下，与神经组织接触。然后逐层缝合，为胎儿脊髓组织再生创造条件。

干细胞取自捐赠胎盘，在GMP标准设施中扩增培养。前期动物研究显示，在绵羊模型中，这一疗法显示出挽救神经功能的潜力。接受相关治疗的绵羊幼崽一出生就能站立，几乎能正常地四处奔跑。其肠道膀胱功能也明显改善。

安全性100%达标，已获批扩大试验

Ⅰ期临床试验的首要目标是安全性。CuRe试验交出完美答卷，所有主要安全终点均达标。

《柳叶刀》一文显示，2021年—2022年，研究共入组6名孕妇，胎儿孕周从孕24周+5天至25周+5天不等，脊髓脊膜膨出缺损上界位于T1至S1锥体节段。这些患儿的脊柱裂集中在腰胸段L1-L2位置。

所有手术均获成功，干细胞补片均按计划植入，所有伤口完全愈合，无围产期死亡。出生后检查显示，6名婴儿的后脑疝均得到逆转，这是与脊柱裂密切相关的脑部异常。这一改变是手术成功的关键标志。

此外，出院前，无一人需要脑积水分流术。无人出现与干细胞治疗相关的安全问题。而且，所有6人的修复部位完整、无感染迹象，未发现脑脊液渗漏、异常组织增生或肿瘤形成。

据媒体报道，其中一名婴儿出生后，能正常踢腿。而前期评估显示，其下肢功能受限、本该生来瘫痪。

“我们无比感恩、无比幸运能参与CuRe试验。”另一名患儿母亲Michelle Johnson告诉媒体。2022年，她的儿子托比出生，身体与智力发育情况堪称奇迹。

鉴于早期安全性结果表现优异，美国食品药品监督管理局（FDA）及独立监测委员会已批准CuRe研究进入下一阶段。研究团队已启动Ⅰ/Ⅱa期试验，计划招募35名患儿。

同时，团队将长期追踪前述6名婴儿的生长发育情况，包括长期安全性、运动功能、肠道和膀胱功能等。

接受治疗的6人之一/图源：ucdavis

研究通讯作者之一、加州大学戴维斯分校外科生物工程中心联合主任Aijun Wang指出：“CuRe试验是向新型宫内治疗迈出的重要一步，不仅仅是修补，更有望修复、保护正在发育的脊髓。这种方法有可能改变终身健康轨迹，减轻慢性残疾负担。”

《柳叶刀》同期发布评论指出，如果进一步研究证实其益处，将预示着宫内手术进入新纪元，其意义或远超脊柱裂本身。

它证明了在妊娠期递送生物制剂的可行性。科学界或能建立一个可扩展且临床可行的平台，在严格监管监督和标准化手术流程内成功整合细胞治疗，用于向胎儿靶向递送生物治疗药物。

值得注意的是，目前全球尚无商业化的再生干细胞产品用于宫内治疗疾病。

参考文献：

1.Farmer DL, et al. Feasibility and safety of cellular therapy for in-utero repair of myelomeningocele (CuRe Trial): a first-in-human, phase 1, single-arm study. Lancet. Volume 407, Issue 10531, p867-875.

2.First-ever in-utero stem cell therapy for fetal spina bifida repair is safe, study finds. health.ucdavis.edu

来源：医学界

校对：蔡 菜

责编：汪 航

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