Cell丨全脑图谱：揭示少突胶质细胞的时空密码与髓鞘损伤地图

撰文丨易

在中枢神经系统中，髓鞘作为包裹轴突的多层膜结构，对于加速动作电位传导和降低能量消耗至关重要。髓鞘由少突胶质细胞产生，其生成过程贯穿生命始终，导致髓鞘含量随年龄增长而逐渐增加，并形成复杂的分布模式。这一过程受到生命经验（如社交、感觉输入和学习）以及神经元类型差异的显著影响，使得少突胶质细胞和髓鞘在不同脑区，乃至皮层与皮层下区域内部，呈现高度异质性的分布。全面绘制这些分布图谱对于理解髓鞘如何赋予神经环路特定功能特性，以及揭示因损伤、衰老或疾病导致的少突胶质细胞丢失如何影响感觉、运动和认知过程，具有重要意义。尽管磁共振成像等技术已能生成全脑范围的髓鞘分布图，但其分辨率较低，尤其在髓鞘密度低且方向不均一的灰质区域灵敏度不足，且无法直接可视化髓鞘或少突胶质细胞。现有的高分辨率成像方法则因标记不均或信号非线性等问题，难以大规模量化区域髓鞘模式。因此，开发一种能够在大样本、全脑范围内精确定量和定位少突胶质细胞与髓鞘的技术平台，以系统性解析其在生命周期、损伤及疾病状态下的动态变化，是当前领域亟待解决的关键问题。

近日， 约翰斯·霍普金斯大学医学院Dwight E. Bergles在Cell期刊发表题为Brain-wide mapping of oligodendrocyte organization, oligodendrogenesis, and myelin injury的研究论文，开发了一套全脑成像与分析技术，系统绘制了小鼠大脑少突胶质细胞与髓鞘的全生命周期动态分布图谱，揭示了其区域异质性的高度保守性，并发现脱髓鞘损伤的恢复能力及阿尔茨海默病早期的白质髓鞘损伤均具有显著的脑区特异性。

本研究建立了一套集组织透明化、光片显微镜成像与人工智能辅助分析于一体的全脑细胞图谱绘制流程，并应用该技术系统揭示了少突胶质细胞的组织规律及其在衰老、损伤和疾病中的动态响应。在技术层面，研究首先优化了组织透明化方案，结合CUBIC-L、SHIELD和改良的uRIMS方法，成功保留了转基因小鼠少突胶质细胞的内源性荧光信号，实现了全脑范围的高分辨率三维成像。针对产生的海量数据，开发了基于BigStitcher和BrainReg平台的计算流程，完成图像的拼接、预处理及与标准脑图谱的空间配准。为了精确定量，采用了改进的3D Mask R-CNN神经网络对少突胶质细胞体进行实例分割，并训练UNet网络量化髓鞘密度，同时整合转录组与电子显微镜超微结构数据进行多模态关联分析。

应用这一技术平台， 研究发现 ， 在健康大脑的基础状态下，全脑定量图谱首次揭示，少突胶质细胞的分布存在惊人的空间异质性，其密度在不同脑区间可相差高达四个数量级。这种高度特异的分布模式在左右大脑半球、不同个体乃至不同性别的小鼠中表现出高度一致性，修正了以往关于大脑双侧髓鞘化存在显著差异的认知。对大脑皮层的分层数字化分析进一步显示，少突胶质细胞密度呈现出从表层（第1层）到深层（第6层）的梯度递增，并且在不同功能皮层区（如处理初级感觉输入的体感皮层与发起运动的运动皮层）之间，乃至同一脑区内不同皮层亚层之间，都存在精细而显著的差异。例如，接收直接感觉传入的初级体感皮层第4层，其少突胶质细胞密度可高达相邻初级运动皮层同层的三倍，这很可能反映了感觉信息处理环路对高速、时间精准的信号传递有着更为迫切的髓鞘化需求。

通过跨模态数据关联分析，研究深入探索了这种复杂分布模式背后的调控逻辑。少突胶质细胞密度与已知的髓鞘核心蛋白基因表达高度相关，验证了图谱的可靠性。更具启发性的发现是，其密度还与一系列神经元特异性表达的基因显著相关，包括可能参与细胞间通讯的泛连接蛋白Panx2，以及富集于特定类型中间神经元的突触结合蛋白Syt2。这提示，不同神经元亚型通过分泌特定的分子信号，全局性地调控着其周围少突胶质细胞的分布与髓鞘形成。对连续电子显微镜数据的量化分析则从底物适配角度提供了另一机制线索：从皮层浅层到深层白质，轴突直径逐渐增粗，其外包覆髓鞘的厚度与轴径之比也相应变化，这与少突胶质细胞密度的深度梯度增加趋势相吻合，表明轴突本身的尺寸是决定其能否被髓鞘化的关键物理因素之一。

在时间维度上， 本研究 系统分析了从2月龄到超过2岁龄（P60, P240, P620, P850）的小鼠脑，以描绘少突胶质细胞密度的终生变化 。 跨生命周期的动态观测展现了少突胶质细胞群体的稳定演化规律。从青年期到老年期，所有脑区的少突胶质细胞密度均持续增长，其中新皮层和海马等与高级认知功能相关区域的增幅最为显著，提示这些区域终生保持着活跃的髓鞘重塑能力。然而，尽管绝对密度在增长，不同脑区之间的相对密度排序在整个生命周期中却保持高度稳定。这意味着，大脑在老化过程中并非进行均质化的补偿，而是严格维持着在发育早期就已设定的、各区域间差异化的 “ 髓鞘化蓝图 ” 。这一规律在海马等复杂结构中同样存在，其内部不同亚区（如齿状回的门区与分子层）也保持着稳定的密度差异格局。

在病理条件下，该技术平台揭示了少突胶质细胞应答的高度区域特异性。在急性脱髓鞘模型中，尽管全脑普遍遭受损伤，但不同脑区的命运截然不同：新皮层和海马经历了最剧烈的细胞损失，而小脑和间脑等区域则表现出更强的耐受性。更精细的皮层分析发现，初级感觉皮层的第4层在损伤后保留了更多存活细胞，显示出固有的韧性；而在恢复期，初级体感皮层的第6层则成为新生少突胶质细胞聚集的热点区域，再生最为活跃。通过专门训练的视觉变换器模型对新生细胞的识别，研究在时空维度上清晰地区分了 “ 存活的成熟细胞 ” 与 “ 新生的再生细胞 ” ，精准描绘了损伤后不同脑区从抵抗到修复的差异化细胞命运图谱。

在模拟阿尔茨海默病的5xFAD淀粉样病变模型中，研究获得了突破传统认知的发现。尽管淀粉样斑块主要沉积在灰质区域，且斑块负荷与全脑少突胶质细胞的总数变化并无整体关联，但对髓鞘信号的精细量化结合斑块形态的自动分类分析，却揭示了一个被忽视的病理场景：在白质纤维束中，占主导地位的斑块类型是传统认为 “ 毒性较低 ” 的弥漫型斑块。出乎意料的是，正是这些白质中的弥漫型斑块，导致了最严重的局灶性髓鞘丢失，单位斑块造成的髓鞘损伤程度远高于灰质中的致密核心斑块。通过先进的虚拟解剖和三维重建技术对海马伞等复杂白质通路进行分析，研究进一步可视化地显示，这种髓鞘损伤并非随机分布，而是沿着特定的解剖学梯度（如从背侧到腹侧）聚集。这些证据共同指向一个重要的新观点：在阿尔茨海默病早期，白质中由弥漫型淀粉样斑块引发的局灶性、梯度分布的髓鞘损伤，可能是独立于神经元病变、并可能驱动神经网络功能障碍的关键早期病理事件。

综上所述，本研究不仅建立了一套能够系统解析全脑胶质细胞复杂时空动态的技术体系，更运用该体系深刻揭示了少突胶质细胞分布与命运的“区域编码”规律、其在损伤修复中展现的“地理差异性”，以及神经退行性疾病早期存在于白质网络的隐匿性髓鞘病变，为理解大脑髓鞘在健康与疾病中的核心作用提供了全新的多维视角和坚实的数据基础。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.025

制版人： 十一

学术合作组织

（*排名不分先后）

战略合作伙伴

（*排名不分先后）

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推荐

点击主页推荐活动

关注更多最新活动！