Immunity | 浆细胞样树突状细胞独特的一型干扰素产生机制

撰文 | 格格

I型干扰素（IFN-I）是脊椎动物抵抗病毒感染的普遍且关键的免疫反应，它通过其受体IFNAR诱导干扰素刺激基因表达，从而直接抑制病毒并激活免疫细胞【1】。然而，IFN-I的作用具有双重性：在感染早期起保护作用，但晚期可能加剧病理损伤；在肿瘤免疫中既能促进清除，也可能因长期信号导致抵抗；其异常产生还会引发自身炎症或自身免疫疾病，因此其反应必须在强度、时间和空间上受到严格调控。IFN-I家族包含多种亚型（如IFN-β、多种IFN-α等），均由一个多基因位点编码，其转录受模式识别受体激活的IRF家族转录因子（如IRF3和IRF7）调控【2】。虽然IFN-β的诱导机制已较明确，但IFN-α及整个基因座的调控仍不清楚。大多数体细胞仅能有限产生IFN-β，而浆细胞样树突状细胞（pDCs）则能通过TLR7/9识别病毒并大量产生以IFN-α为主的IFN-I，这种独特能力使其在抗病毒中至关重要，但异常活跃也会导致疾病。尽管pDCs组成性高表达IRF7，且需要IRF8等因子参与其发育与功能，但IRF7并非其高效应答的唯一决定因素，而IRF8缺失的pDCs完全丧失产生IFN-I的能力，其背后的分子机制尚不明确。因此，pDCs为何具有超强的IFN-I产生能力，其基础至今仍未完全阐明。

近日 ， 来自美国纽约大学格罗斯曼医学院病理系的Boris Reizis研究团队在Immunity杂志发表题为Chromatin-mediated anticipatory control of type I interferon production in plasmacytoid dendritic cells的研究论文， 该研究旨在探究染色质组织如何控制细胞类型特异性的IFN-I反应 。通过研究pDCs和其他细胞类型中IFN-I基因座的核定位、三维染色质重组和IFN-I基因启动子的可及性，研究人员揭示了pDCs在分化过程中IFN-I基因座获得的独特染色质特征，这些特征有助于这些细胞产生大量IFN-I。

为了探究不同细胞类型中IFN-I基因座的激活模式，研究人员首先比较了Sendai病毒感染后纤维母细胞和CpG刺激后pDCs的RNA测序数据。结果发现，纤维母细胞在病毒感染后主要诱导IFN-β和IFN-α4，而pDCs在CpG刺激后则同时诱导了几乎所有的IFN-I基因，包括IFN-β和12个IFN-α亚型。此外，pDCs中几乎所有的IFN-I基因在刺激后都达到了高峰表达水平，而纤维母细胞中只有部分IFN-I基因表达显著上升。这些结果表明，pDCs能够迅速激活整个IFN-I基因座，并产生多种类型的IFN-I，而纤维母细胞则主要产生IFN-β 。这一发现使研究人员认识到，pDCs的超强IFN-I生产能力并非源于单一基因的高表达，而是源于其对整个基因座的整体激活能力。

在此基础上，研究人员进一步揭示了pDCs中IFN-I基因座的核内空间重定位现象。利用DNA-FISH技术，研究人员发现：在纤维母细胞、肌肉细胞等普通细胞中，IFN-I基因座主要定位于核膜边缘的转录抑制区；而在pDCs中，该基因座则迁移至细胞核内部的活跃转录区。研究人员还注意到，这种核内转移现象在pDCs分化过程中逐渐增强，提示pDCs在发育过程中通过调整染色质的空间位置，为IFN-I基因的快速激活奠定了表观遗传基础。

为了深入探究其结构基础，研究人员对pDCs的三维基因组进行了分析。通过Hi-C技术，研究人员发现纤维母细胞中IFN-I基因座处于松散开放的染色质状态，与下游基因存在频繁互作；但在pDCs中，该基因座被压缩成一个独立的拓扑关联域（TAD），与周边区域的互作显著减少，染色质绝缘性明显增强。研究人员据此推断，这种紧凑有序的染色质结构有利于远端增强子与启动子的精准配对，从而为多基因协同表达提供了结构支架。

最后，研究人员系统解析了维持该染色质状态的分子机制。 通过构建粘合蛋白缺失的pDCs模型，研究人员证实该蛋白复合物是维持IFN-I基因座TAD结构和染色质绝缘性的关键，其缺失会严重削弱pDCs的IFN-I产生能力。借助ATAC-seq技术，研究人员还发现pDCs中几乎所有Ifna基因启动子均处于预开放的染色质状态，并富含H3K4me3和H3K4me1等活性组蛋白修饰。更重要的是，研究人员证明IRF8是维持这种开放状态的核心转录因子：IRF8缺失会导致启动子可及性丧失和IFN-I产生受阻，且IRF8结合位点与CTCF高度重叠，提示IRF8可能通过招募CTCF等绝缘蛋白参与染色质结构塑造。此外，研究人员还发现基因座内存在多个远端调控元件，它们通过协同作用确保IFN-I基因的有效诱导，缺失这些元件会显著降低启动子开放性和基因表达水平。

图1 浆细胞样树突状细胞独特的一型干扰素产生机制

总之，该研究揭示了浆细胞样树突状细胞通过独特的染色质三维结构重构和IRF8依赖的启动子预开放，实现了对I型干扰素基因座的整体协同激活，从表观遗传层面阐明了其超强干扰素产生能力的分子机制，为干预病毒感染、自身免疫病及干扰素病提供了潜在的治疗新靶点。

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00561-8

制版人： 十一

参考文献

1. Trinchieri, G. (2010). Type I interferon: friend or foe?J. Exp. Med.207, 2053–2063.

2. Negishi, H., Taniguchi, T., and Yanai, H. (2018). The Interferon (IFN) Class of Cytokines and the IFN Regulatory Factor (IRF) Transcription Factor Family.Cold Spring Harb. Perspect. Biol.10, a028423.

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