STM | 黄荷凤/丁国莲/李晋/朱虹团队揭示妊娠期糖尿病子代糖代谢异常的机制

妊娠期糖尿病（GDM） 全球发病率 逐年增高 ， 不仅影响母亲健康，更会对后代产生深远的 “ 代谢印记 ” ，增加其未来罹患糖尿病的风险。然而，这一现象背后的具体机制尚不明确，也缺乏有效的干预手段。

202 6 年 3 月 4 日，黄荷凤院士团队、 复旦大学 附属妇产科医院丁国莲教授 、 复旦大学生命科学学院李晋研究员 合作在 Science Translational Medicine 杂志 上发表了题为

Epigenetically regulated pancreatic GABA-somatostatin signaling underlies gestational diabetes-induced glucose intolerance in offspring

研究团队首先构建了宫内高血糖（IHG）小鼠模型，发现暴露于 IHG 的子代小鼠，成年后出现了明显的糖耐量异常和葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损， 胰岛 β 细胞功能障碍， 且 表现为 胰岛素 （ INS ） 阳性 细胞比例减少、生长抑素（SST）阳性细胞比例增加。 通过对胎鼠胰腺进行代谢组学分析，研究人员发现 IHG 子代胰岛中 GABA 显著降低。 GABA 是由谷氨酸脱羧酶（ GAD1 ）催化合成的重要代谢物，对 β 细胞的增殖和存活有促进作用。进一步发现， IHG 可升高 Gad1 基因启动子区域甲基化，抑制 Gad1 表达进而导致 GABA 降低； 而孕期补充 GABA 可逆转 IHG 子代的糖代谢异常 ， 增加 INS 阳性 细胞比例，降低 SST 阳性细胞比例。

机制研究发现， TET2/3 是介导 IHG 表观遗传调控 Gad1 的核心因子，胰腺特异性 T et 2/3 双敲除（ DKO ）小鼠模型 的表型变化，与 IHG 子代高度一致 。单细胞 RNA-seq 发现， IHG 和 T et 2/ 3 DKO 小鼠胰岛中出现 同时 表达 I ns 和 S st 的 双阳性细胞 ，轨迹分析显示，这些 β 细胞在功能上发生转变， β 细胞特征基因下调，而 δ 细胞特征基因上调。这种 “ 双重身份 ” 导致 β 细胞功能异常，可能是其胰岛素分泌受损的直接原因。 而 β 细胞特异性 S st 敲除或 孕期 补充 GABA ， 均 可逆转 GDM 子代 糖 耐量异常 的 表型，改善胰岛素分泌，减少双阳性细胞比例 。

为了验证上述发现的临床相关性， 研究团队收集 GDM 孕妇和健康孕妇的脐动 / 静脉血样本，进行代谢组学分析，发现 与动物模型一致， GDM 胎儿的脐动脉血（胎儿循环）中 GABA 含量显著降低，而脐静脉血（母体循环） 中 GABA 无明显变化，证实 GABA 不足是 GDM 子代的特征性代谢改变。 研究首次揭示了TET2/3在胰岛β细胞中协同调控GABA合成及细胞命运的DNA甲基化机制，发现GABA缺乏是介导宫内高血糖与后代胰岛功能紊乱的关键代谢枢纽，证明了补充GABA可有效改善后代的代谢表型，为早期代谢干预策略提供了理论依据和潜在干预靶点。

复旦大学 丁国莲 、 李晋 、 黄荷凤 、朱虹 为共同通讯作者，复旦大学 附属妇产科医院朱虹、罗丝丝、启东市人民医院刘涔希 为 共同 第一作者。本文得到了 徐国良院士、 浙江大学孟卓贤 教授、 上海交通大学附属新华医院黄河教授 和南京医科大学石中华教授 的大力支持 。

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.adx8909

制版人： 十一

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