Cell：照亮帕金森病大脑！曹鹏团队等开发新型荧光探针，在活体大脑中追踪致病α-Syn蛋白

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，发病率仅次于阿尔茨海默病（AD），帕金森病的两个主要病理特征包括黑质致密部（SNc）多巴胺能神经元丢失，以及大脑中出现由错误折叠的α-突触核蛋白（α-Syn）聚集形成的路易小体和路易神经突。这些异常聚集的有毒蛋白是如何在大脑中扩散，又如何一步步损害神经元功能，最终推动帕金森病进展，一直是科学家们努力破解的谜题。

然而，一个关键的技术瓶颈在于，我们还无法在活体大脑中直接“看到”这些致病蛋白聚集的动态过程，这极大地限制了帕金森病的机制研究和疗法开发。

2026 年 3 月 4 日，北京生命科学研究所曹鹏研究员、中国科学院生物物理研究所王晓群研究员、中国科学技术大学熊伟研究员、北京大学周专研究员、北京师范大学吴倩研究员作为共同通讯作者（张丽、余敏慧、陈国庆、葛思远、王梦迪等人为论文共同第一作者），在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Genetically encoded fluorescent reporters to visualize α-synuclein pathology in live brain 的研究论文。

该研究开发了用于在活体大脑中可视化α-突触核蛋白（α-Syn）病理的基因编码的荧光报告系统，并建立了相应的基因敲入小鼠品系，首次实现了在活体动物大脑中实时、高灵敏度、高特异性、可视化追踪 α-突触核蛋白病理效应，为帕金森病及相关突触核蛋白病研究提供革命性的新工具。

路易小体是帕金森病的病理特征，是富含α-突触核蛋白（α-Syn）的细胞质包涵体，会引发进行性神经退行性病变。

长期以来一直未实现的一个目标是，在活体大脑中对 α-突触核蛋白（α-Syn）包涵体进行可视化，并对其对单个神经元的病理影响进行测量。

在这项最新研究中，我们开发了基因编码的荧光报告基因和基因敲入小鼠品系，以实现这一目标。

该研究设计的荧光报告基因编码一种融合蛋白，将小鼠自身的 α-突触核蛋白（α-Syn）与一个荧光蛋白（例如 EGFP）通过一段特殊的连接肽（6 个组氨酸，6H）连接起来。这个设计的关键在于，当正常的 α-突触核蛋白（α-Syn）发生错误折叠并聚集成病理性包涵体时，与之相连的荧光蛋白也会被一同“拉”进包涵体内部。一旦进入包涵体，荧光蛋白的荧光强度会增强约 5 倍，从而在荧光显微镜下发出明亮的荧光，清晰地将包涵体标记出来。而在正常的、未聚集的神经元中，荧光蛋白只发出微弱的背景荧光。且融合蛋白几乎不会诱发或改变内源性 α-突触核蛋白（α-Syn）的聚集过程，确保了观察的准确性，能够可靠地反映清醒小鼠大脑皮层中α-突触核蛋白（α-Syn）包涵体的传播情况。

结合钙离子成像和全细胞记录，这些荧光报告基因使得能够测量包涵体对神经元活动和突触功能的病理影响。它们可以被选择性地靶向特定的神经元亚型，从而有助于在单细胞水平上测量对转录组和代谢组的病理影响。此外，在活细胞成像中，这些荧光报告基因有助于识别能够抑制 α-突触核蛋白（α-Syn）包涵体形成的抑制剂，从而作为一个高效药物筛选平台。

这项研究的意义在于——

• 动态追踪：首次在活体大脑中可视化并定量研究α-突触核蛋白（α-Syn）病理的传播过程。

• 功能关联：能够将病理变化（包涵体形成）与神经元的功能异常（例如电活动改变）直接关联起来。

• 细胞特异性：可以精准靶向特定神经元类型，研究其独特的病理反应和脆弱性机制。

• 药物筛选：该报告基因系统可用于活细胞成像，高通量筛选能够抑制 α-突触核蛋白（α-Syn）包涵体形成的潜在药物。

这项技术为深入理解帕金森病的发病机制，特别是病理蛋白的传播规律和神经元损伤的具体过程，打开了一扇全新的窗口。未来，它不仅将加速基础研究的进程，也为开发阻止病理传播、保护神经元功能的新疗法提供了至关重要的研究平台和评价工具。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00163-7