Nat Rev Mol Cell Biol封面综述 | 王红梅团队总结干细胞胚胎模型进展及在发育生物学和生物医学研究中的应用

理解 人类早期胚胎发育过程 及 其 调控对人口健康意义重大，但受伦理规范和样本获取限制， 该过程仍 远未被 阐明 。干细胞胚胎模型（stem cell-based embryo model,SCBEM） 是利用干细胞构建的、 对早期胚胎分子、细胞及形态特征高度模拟 的“类胚胎” ， 是认知人类早期胚胎发育规律的重要工具，也在 生殖医学、再生医学、疾病建模、药物研发和精准医学等领域展现出巨大 应用前景 。 近年来，干细胞胚胎模型发展迅猛， 然而， 干细胞胚胎模型 的建立及其应用仍存在诸多挑战，同时需要严格的伦理监管。

近日 ，中国科学院动物研究所王红梅团队在Nature Reviews Molecular Cell Biology发表封面综述Progress in stem-cell-based embryo models and their applications in developmental biology and biomedicine，系统回顾了干细胞胚胎模型从概念提出到模型体系建立的历程，深入分析了构建人类干细胞胚胎模型的关键要素，并讨论了其在生物医学领域的应用潜力、现阶段的局限与面临的挑战。该综述 同时强调 ， 随着 干细胞胚胎模型的 快速发展，加强伦理监管 至关重要 。

1. 干细胞胚胎模型 从概念到工具的发展

1954年，畸胎瘤实验逐步揭示了细胞的多能性，并被用于评估细胞多能性。1981年小鼠胚胎干细胞（ESC）成功建系 。ESC在 悬浮培养条件下形成的能够分化为外、中、内三胚层的拟胚体，奠定了干细胞胚胎模型 的 概念基础。随着干细胞定向分化策略的发展，首个基于成体干细胞的类器官（肠道）模型 于 2009年建立 ， 基于诱导多能干细胞（iPSC）的类器官（视杯类器官） 于 2011年建立。 近年来， 对细胞多能性状态和全能性特征的深入理解，使研究者得以更精确地体外重构特定发育事件。滋养层干细胞系（TSC）和胚外内胚层干细胞系（XEN）的建立显著扩展了构建胚胎模型的工具箱。通过组装不同谱系干细胞，2017年构建的ETS（ESC+TSC）胚胎、2018年构建的类囊胚（blastoid）以及ETX（ESC+TSC+XEN）胚胎， 成功 模拟了小鼠早期胚胎的细胞组成和形态特征。此类模型逐渐被统称为干细胞胚胎模型（SCBEM）。 生 物材料与生物工程技术的快速发展，为 干细胞胚胎模型的 精 准 构建 与发育调控研究 提供了重要支撑。

2. 干细胞胚胎模型 的生物医学应用前景

早期胚胎发育高度依赖细胞多样性、精确的空间组织以及动态微环境调控，其异常与出生缺陷以及 多种发育源性成年疾病的 发生密切相关。 理想的生物医学研究模型应同时具备高度的人类相关性、可控性与可拓展性 ， 兼具标准化 与 高通量潜力，且在构建策略上能够兼容诱导多能干细胞（iPSC）并生成功能性细胞或组织。与传统的2D分化细胞模型和动物模型相比，SCBEM在模拟人类特异性发育特征、开展遗传操作、疾病建模和药物筛选 ， 以及构建方式的灵活性等方面展现出更均衡的优势。因此，SCBEM在辅助生殖研究、发育与遗传疾病机制解析、精准医学及再生医学领域具有广阔的应用前景。

3. 人类 干细胞胚胎模型 的 研究 进展

干细胞胚胎模型 的构建可类比为 “ 盖房子 ” ，需要发育图谱（ 图纸 ）、干细胞系（砖块），以及胚外支持体系（地基）。 近年来，人类 干细胞胚胎模型 的研究 已 逐步实现对囊胚期、植入后、围原肠运动及早期器官发生阶段重要发育事件的模拟。自2021年人类类囊胚（blastoid）模型报道以来，相关模型构建在效率和拟真度方面均显著提升。然而， 现有 类囊胚 模型 在用于研究谱系间互作、模拟下胚层（hypoblast）发育以及 评估 自然胚胎培养条件下的发育能力等方面仍存在明显不足。

在模拟植入后胚胎的 干细胞胚胎模型 搭建方面，羊膜腔样结构、原始生殖细胞及原条样细胞的发生已取得重要进展，但卵黄囊发育的模拟仍 面临重大挑战 。利用拓展性多能干细胞（EPSC）和中间态（intermediate）多能性ESC向上胚层（epiblast）和下胚层谱系的双向分化潜能，或通过ESC与GATA6诱导的下胚层样细胞组装，已 成功 建立 了 模拟植入后至围原肠运动时期上胚层 - 下胚层共发育的模型。进一步 的研究 通过 多种策略 显著增强了对植入后到原肠运动阶段完整胚胎结构的模拟 ，包括 将类囊胚在细胞外基质（ECM）中或与子宫内膜细胞（或类器官）共培养、ESC与BMP4诱导的胚外谱系细胞组装、ESC与转录因子诱导的滋养层（trophoblast）和下胚层样细胞组装。在原肠运动晚期，2D和3D条件下构建的原肠胚（gastruloid）模型进一步模拟了原肠运动后三胚层的特化。

三胚层的 成功特化 为模拟早期器官发生奠定了基础。目前， 干细胞胚胎模型 在模拟神经管、心脏及体节发生方面取得了显著进展，主要包括神经管轴向分化、脊椎和体节形成、以及心脏和心脏-肠管共发育模型。这些模型为解析器官发育异常、推动再生医学研究及药物开发提供了新的实验平台。

尽管发展迅速， 干细胞胚胎模型 目前仍存在 诸多 局限。首先，模型在细胞组成与空间结构上与自然胚胎仍存有一定差异，且部分特定谱系的诱导效率 相对较 低。其次，模型整体构建效率仍 偏 低，高效、标准化的培养方案与质量评估体系尚待建立。最后，现有的体外条件无法完全模拟复杂的子宫微环境，导致模型常在特定发育阶段发生停滞，难以支持长期的体外发育与复杂器官发生。

随着干细胞胚胎模型 技术的迅猛发展，国际干细胞研究学会对相关伦理准则也进行了修订。 新准则 强调 ： 所有旨在模拟人类胚胎发育过程且具备3D空间组织结构的 干细胞胚胎模型 ，必须接受与其复杂程度相匹配的正式的科学与伦理审查；研究必须设定基于特定发育节点的培养时间限制，严禁进行无期限的体外培养；严禁将任何人类 干细胞胚胎模型 移植到人类或活体动物宿主的子宫进行体内发育 ， 禁止利用人造系统将模型培养至具备独立存活能力的阶段。这些规范旨在确保相关研究工作在严守伦理底线和维系公众信任的前提下稳步推进。

4. 总结与展望

综上所述 ，干细胞胚胎模型为解析早期胚胎发育机制提供了强有力的研究平台，在生殖医学、再生医学、疾病建模、药物研发和精准医学等领域展现出巨大潜力。未来，进一步提升拟真性、稳定性与标准化水平 ； 完善相关管理规范和伦理监管框架 ； 确保研究负责任开展并维护公众信任，将是推动 干细胞胚胎模型 从基础研究走向临床转化的关键。

中国科学院动物研究所王红梅研究员为 该综述的通讯 作者，博士后吴昊为第一作者。

https://doi.org/10.1038/s41580-025-00942-0

制版人： 十一

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