Sci Adv｜徐振宇/付利研究团队合作开发靶向KRAS^G12V/HLA-A*02:01的实体瘤CAR-T新疗法

实体瘤治疗一直是 CAR-T 细胞疗法面临的最大挑战，其中特异性靶点的选择是决定疗效成败的关键【1，2】。 KRAS G12V 突变作为重要的肿瘤驱动基因，在胰腺癌、结直肠癌、肺癌及卵巢癌等多种实体瘤中广泛存在。然而，由于 KRAS G12V 定位于细胞内，且其独特的分子结构难以被小分子药物靶向，长期以来缺乏有效的治疗手段【3-9】。 研究证明 KRAS G12V 突变产生的异常多肽可通过 HLA 分子以 pHLA 复合物形式呈递至肿瘤细胞表面，进而被 T 细胞受体（ TCR ）识别，这为开发靶向 KRAS G12V 的 TCR-T 或 CAR-T 疗法提供了新思路。目前，国际上针对该靶点的细胞疗法多选用 HLA-A*11:01 作为限制性分子【10-12】，但该等位基因在中国等亚洲人群中分布较广，而在欧美人群中占比偏低。相比之下， HLA-A*02:01 在全球各个人种中均具有较高分布频率 ，尤其在欧美人群中 占比较 高。因此，开发针对 KRAS G12V /HLA-A*02:01 靶点的细胞药物，将为全球更广泛的肿瘤患者群体带来新的治疗希望。

2026 年 2 月 20 日，皖南医学院第一附属医院（ 弋 矶山医院） 徐振宇 课题组联合深圳大学医学部 / 卡尔 森国际 肿瘤中心 付利 课题组，在 Science Advances 发表题为

KRAS

G12V

/HLA-A*02:01-targeted chimeric antigen receptor T cells exhibit potent preclinical activity against solid tumors

图 1 针对 KRAS G12V /HLA-A*02:01 靶点 CAR-T 研发与验证流程示意图

1. 体外与类器官模型验证特异性杀伤

研究团队采用自建高容量噬菌体抗体展示库，筛选获得高亲和力识别 KRAS G12V /HLA-A*02:01 复合物的全人源单链抗体，并据此设计构建二代 CAR-T 。构建得到的 B9 CAR-T 在体外可特异性杀伤表达 KRAS G12V /HLA-A*02:01 的肿瘤细胞，并在患者来源肿瘤类器官（ PDO ）模型中同样表现出显著的抗肿瘤活性。

2. 多种动物模型证实体内疗效

在动物实验方面， B9 CAR-T 在皮下胰腺导管腺癌（ PDAC ）异种移植瘤模型中有效控制肿瘤生长；同时在转移模型及腹膜转移模型中也显示出良好的抑瘤效果和生存获益。

3. 多层级安全性评估

安全性是实体瘤 CAR-T 临床转化的关键门槛。研究团队在携带人源 HLA-A*02:01 的转基因免疫缺陷小鼠（ NCG-HLA-A2.1 ）中对 B9 CAR-T 进行体内毒性评估，未见体重下降或明显器官病理学损伤；外周血常规亦未观察到统计学显著异常。

进一步地，在免疫健全的 C57BL/6 小鼠模型中（胰腺癌细胞 工程化共表达 KRAS G12V 与人源 HLA-A*02:01 ）， B9 CAR-T 不仅显著抑制肿瘤生长并延长生存 时间 ，同时未见严重细胞因子释放综合征（ CRS ）及主要脏器损伤，提示其具备较 佳 的 " 有效性 - 安全性 " 平衡。

研究团队指出，多层级临床前评估（包括体外特异性筛选与体内模型验证）共同支持 B9 CAR-T 在临床前阶段具有可接受的安全性；但任何临床前模型均不能替代人体终验证，后续仍需在更全面的人体蛋白组交叉反应筛查以及临床研究中进一步确认。

综上，该研究为"新抗原-MHC复合物"这一高特异性靶点的CAR-T开发提供了可复制的技术路线，也为KRASG12V/HLA-A*02:01阳性患者人群的临床转化探索奠定了基础，并为未来开展个体化、多靶点的实体瘤细胞治疗提供了重要参考。

皖南医学院第一附属医院（ 弋 矶山医院）邵慧敏、徐飞为论文的共同第一作者。 皖南医学院第一附属医院 徐振宇教授和 深圳大学 医学部 ‌ / 卡尔 森国际 肿瘤中心 付利教授为 论 文的共同通讯作者 。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea2511.

制版人： 十一

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