一种新分子揭开HIV秘密，助力攻克病毒储存库

由两位蒙特利尔大学研究人员领导的国际团队揭示了一种能够打开HIV“壳体”的分子如何改善对感染细胞的清除。

他们的研究发表在自然通讯上，乔纳森·理查德和安德烈斯·芬齐展示了一种新的CD4模拟化合物CJF-III-288是如何改变HIV包膜蛋白结构的，以便更好地激发免疫反应。

与以往的CD4模拟化合物不同，该化合物与病毒结合，使其能够被检测到，从而变得对免疫系统脆弱。“CJF-III-288在多种主要HIV分离株中以低剂量有效，”第一作者理查德表示，他是病毒学家，同时也是芬齐实验室在蒙特利尔大学附属医院研究中心CRCHUM的研究助理。

“这种新化合物的作用是允许特定的抗体，称为 抗-CoRBS，触发一种细胞毒性反应，称为抗体依赖性细胞毒性（ADCC），”理查德补充道。

ADCC 是免疫系统清除感染细胞的方式之一。“在这一发现之前，这些抗体缺乏 CD4 模拟化合物和抗簇 A 抗体的情况下是无效的，”CRCHUM 的研究员、蒙特利尔大学病毒学教授芬齐说。“这是我们第一次证明抗-CoRBS 抗体可以单独发挥作用，与 CD4 模拟化合物结合使用。”

这种新方法可能是减少 病毒储存库——对当前治疗抵抗的休眠病毒细胞——一个重要的进展，这些病毒储存库使得 HIV 感染者清除病毒。

无与伦比的病毒灵活性

“迄今为止，CJF-III-288 是合成的最强效 CD4 模拟化合物，”Finzi 说。“它在病毒包膜中创造了一个不对称的开口，这使得它更具灵活性。这就是它效果如此显著的原因。这种结构的灵活性使抗 CoRBS 抗体能够从不同角度进行攻击，帮助自然杀伤细胞识别被感染的细胞，而自然杀伤细胞的任务就是消灭这些细胞。”

Richard 补充道：“CJF-III-288 的存在为这些之前不活跃的抗体提供了所需的灵活性，使它们能够有效工作。”

这项研究是与美国的研究团队合作进行的，这些团队专注于多个学科，包括动物建模（Priti Kumar，耶鲁大学）、化学（Amos B. Smith III，宾夕法尼亚大学）、冷冻电子显微镜（Marzena Pazgier，武装部队大学；Walther Mothes，耶鲁大学）和实时糖蛋白可视化（James Munro，马萨诸塞大学）。

防止病毒反弹

在他们的研究中，CRCHUM团队首先通过对生活在HIV感染者中的人群的血浆样本进行测试，证明了这种新型模拟化合物的有效性。

他们还在免疫系统模拟人类的类人小鼠中测试了该分子与抗CoRBS抗体的结合。当停止抗逆转录病毒治疗时，治疗显著延迟了病毒反弹。

实际上，病毒重新出现的时间是之前的三倍。在测试组的小鼠中，HIV在停止治疗后13到17天内再次被检测到，而对照组仅为五天。“这种病毒反弹的延迟说明病毒库的大小明显减少，”Finzi表示。

尽管仍处于临床前阶段，但这一科学进展为新的治疗策略铺平了道路，旨在消除被感染的细胞，从而降低需要终身治疗的可能性。Finzi 和 Richard 现在的目标是将 CJF-III-288 模拟化合物与多种抗体组合，并在非人类灵长类动物中测试其疗效。

根据世界卫生组织的数据，到2024年，近4100万人携带导致艾滋病的病毒，当年新发现了130万例HIV感染病例。

了解更多信息： Jonathan Richard 等人，《HIV-1 Env 的不对称开启通过一种强效的 CD4 模拟物使抗核心受体结合位点的抗体介导 ADCC》，自然通讯（2025）。 DOI: 10.1038/s41467-025-65866-x