胚胎发育“关键开关”找到了有望提高试管婴儿成功率

来源：科技日报

科技日报记者 江耘 通讯员 李晟曈 吴雅兰

在辅助生殖过程中，许多胚胎在发育到8细胞阶段（受精后第3天）时会突然“卡壳”，既不继续分裂，也无法发育为囊胚，最终失去移植价值。这是困扰生殖医学领域多年的“胚胎发育阻滞”难题。

前不久，浙江大学基础医学院/浙江大学医学院附属妇产科医院研究员梁洪青、浙江大学医学院附属妇产科医院主任医师张丹等在国际期刊《科学》发表文章，揭示了胚胎发育早期机制：人类基因组里的“远古病毒化石”——内源逆转录病毒（ERV）通过合成特殊的嵌合RNA，可以帮助人类早期胚胎顺利跨越合子基因组激活（ZGA）关键发育节点。

该研究不仅深化了对生命起始的理解，也为改善辅助生殖技术提供了新思路。

8细胞阶段易“卡壳”

研究人员观察到，在人类体外受精胚胎的8细胞阶段“瓶颈期”，胚胎想要继续发育，需要成功启动自身的基因表达程序，即ZGA，才能实现从依赖卵子储存的母源物质到激活自身基因组的切换。因此，ZGA如同生命启动的“总开关”，一旦失败，胚胎发育便会阻滞。

那么，是什么原因导致这个“总开关”启动失败呢？

人类基因组里有2万多个编码基因，它们就像生产蛋白质的“说明书”。“之前的研究大多认为，若这些基因发生突变，可能导致胚胎发育异常。”张丹说。

但令人困惑的是，许多发育阻滞的胚胎，并未发现编码基因有特别异常；已知的与早期胚胎发育相关的基因突变也未出现，可胚胎还是难过8细胞阶段的坎。

这让研究团队陷入思考：难道基因组里还有未知因素在影响胚胎发育？

“已知的负责编码蛋白质的基因中，仅有少数几十个被发现与早期胚胎发育调控直接相关。对于大量临床上找不到编码基因突变的发育阻滞案例，我们推测，问题的答案可能隐藏在占据基因组绝大部分、功能未知的非编码区。”张丹解释。

“非编码区还有超过40%的‘暗物质’——逆转座子序列，其中ERV是一个重要的分支。”梁洪青说，ERV是远古病毒感染人类祖先留下的“基因化石”，它们虽然大多失去了感染能力，但可能在进化中被“驯化”，参与生命活动。

研究团队决定从合子基因组阶段特异性高表达的ERV入手，对比正常胚胎和发育阻滞胚胎的差异。研究发现，在发育阻滞的8细胞胚胎中，ERV家族中的MLT2A1亚家族，表达量比正常胚胎显著下调。

MLT2A1的“缺席”，是否是胚胎发育“卡壳”的原因？团队锁定了进一步的研究目标：探索MLT2A1如何影响胚胎发育。

嵌合RNA扮演重要角色

要弄清楚MLT2A1的作用，首先得了解它在胚胎里“做什么”。传统的测序技术，就像把RNA剪成碎片再拼接，很难完整捕捉MLT2A1的真实形态。团队采用了纳米孔长读长测序技术，这相当于给RNA拍“全身照”，能完整读出它的序列，不遗漏细节。

研究发现，MLT2A1在ZGA阶段并非孤立地表达自己，而是主动与下游各种不同基因组序列融合，形成一系列结构特殊的嵌合RNA。

论文共同第一作者、浙江大学医学院附属妇产科医院博士后向阳泉介绍，MLT2A1的主体是固定的，但可以搭配不同的“齿套”，从而变成无数种不同的“钥匙”。它可以和下游的编码基因、非编码序列，甚至其他逆转座子融合。

“MLT2A1通过这种广泛的嵌合模式，极大地拓展了其RNA序列的复杂性和多样性，变成了能打开基因组中成千上万把不同‘连环锁’的‘万能钥匙串’。”向阳泉介绍。

这些嵌合RNA如何具体行使功能？研究团队揭开了关键机制：MLT2A1嵌合RNA就像一个高效的“协调员”，它凭借嵌合体带来的多样性，精准定位到基因组上需要被激活的ZGA基因位点“施工现场”；然后利用其保守部分，“招募”HNRNPU蛋白“项目经理”和RNA聚合酶Ⅱ“施工队”，从而高效启动这些关键基因的转录。

MLT2A1的调控机制还体现出高度的协同性与稳定性。散布在基因组各处的数千个MLT2A1拷贝并非“各自为政”，而是形成了一个相互促进、相互激活的“互助网络”。

当研究人员敲低单个高表达的MLT2A1拷贝时，不仅该拷贝自身表达下降，其他多个MLT2A1拷贝的表达也受到牵连，导致整个MLT2A1亚家族的表达水平进一步降低。反之，过表达单个MLT2A1嵌合RNA则能提升整体家族的活性。

“它们就像一组紧密咬合的‘命运齿轮’，一个齿轮转动，会带动周围所有齿轮一起转动。”张丹形容，这种自我放大和集体行动的机制，确保了在ZGA这个关键时间窗口，能够快速、强劲地启动全局性的基因表达程序，帮助胚胎顺利跨越发育瓶颈。

为了验证这一机制，团队用临床废弃的三原核胚胎进行了实验。结果发现，人为降低MLT2A1的表达，胚胎果然发生了阻滞；而补充体外合成的MLT2A1嵌合RNA后，胚胎的ZGA程序又能重新启动。“这证明MLT2A1不是‘旁观者’，而是胚胎发育的‘关键开关’。”梁洪青说。

打开辅助生殖技术新思路

该研究首次揭示，曾被忽视的内源逆转录病毒，在人类生命最初的塑造过程中，扮演了积极主动且至关重要的角色，为发育生物学提供了全新认知视角。

“生命演化是高效而智慧的。MLT2A1‘驯化’了古老的病毒序列，将其转化为胚胎突破第一个发育难关的关键工具。这项研究让我们看到了生命演化的精妙与深奥。”梁洪青说。

研究的发现也为改善辅助生殖技术提供了全新的科学思路和潜在的未来路径。

MLT2A1的表达水平有望成为一种新型生物标志物，用于评估体外受精胚胎的发育潜能。张丹认为，未来，可以通过对MLT2A1等分子的检测，更早、更精准地预测胚胎活力，或有助于提高试管婴儿的成功率。

这项研究还为理解并干预因ZGA失败导致的胚胎发育阻滞奠定了一定理论基础。在此研究成果的启发下，团队帮助一位之前因不明原因自发流产、3次试管婴儿不成功的患者调整治疗方案，患者最后成功受孕。

“这项研究为我们指明了新的探索方向：除了编码基因，非编码区域尤其是逆转座子的调控至关重要。”张丹补充道，“这提示我们，未来或许可以通过优化体外培养体系，模拟更接近体内的环境，来更好支持胚胎自身基因组的激活程序，帮助更多胚胎顺利发育。”