极端生物的生存智慧：从火山口到实验室的启示

“适应或灭亡，至今依然是自然不可抗拒的命令，”H. G. 威尔斯写道。这个原则——生存需要适应——在数十亿年前就被生活在极端高温下的单细胞生物掌握了。在过去的几十年里，对这些生物适应机制的研究产生了革命性的技术——从快速DNA复制（PCR）和耐热蛋白的生产到燃料和化学品的生成。

这些生物中最引人注目的是嗜极热菌，它们栖息在火山口、热液喷口和温泉中——这些环境的温度超过80°C。魏茨曼科学研究所的研究人员开发了一种新方法，揭示了嗜极热菌如何修改其核糖体核心的RNA分子——细胞的蛋白质生产工厂——以便在极热环境中生存。

施拉加·施瓦茨教授实验室的研究结果，最近在 Cell 上 发表，挑战了基本生命过程在物种之间和整个生命过程中是统一的假设。这些发现可能会导致改进基于RNA的医疗和工业技术，并为药物开发中的一个长期未解之谜提供线索。

核糖体RNA修饰的差异

核糖体是最早和最基本的生物结构之一，所有三大生命域：古菌、细菌和真核生物共享。在20世纪50年代末，研究人员发现核糖体RNA分子在细胞中产生后会经历“化学编辑”（修饰）。不过，由于这些变化难以测量，所以目前还不清楚它们在不同物种之间或对环境条件的反应有多大差异。

“直到最近，人们普遍认为，主要基于对酵母和人类的研究，核糖体中的RNA修饰在同一物种的所有成员中是统一的，并且不会随着环境而变化，”魏茨曼分子遗传学系的施瓦茨解释道。

“然而，近年来，在一些物种中出现的证据表明，修饰有时是动态的，这使得核糖体结构能够适应环境。尽管如此，由于修饰类型的数量庞大、识别它们的难度以及现有方法的局限性（通常只允许研究人员每个样本检查一种修饰类型，并且一次只能检查一个样本），在大规模确认这一点是困难的。”

新方法揭示动态适应

在施瓦茨实验室的米格尔·A·加西亚-坎波斯博士的领导下，开发的新系统使科学家能够在数十个RNA样本中检查16种修饰类型——这是RNA编辑研究的一次重大进展。利用该系统，研究人员绘制了10种单细胞生物的修饰模式，并将其与四种先前研究的物种进行了比较。

他们特别关注极端生物——那些在各种恶劣环境中茁壮成长的生物——包括三种超嗜热生物，假设这些生物中更有可能出现核糖体环境适应机制。

“虽然大多数细菌和古菌仅依靠几十种核糖体RNA修饰，但我们在超嗜热物种中发现了数百种，”施瓦茨指出。“事实上，我们观察到，生物体自然环境越热，其核糖体经历的修饰就越多。”

在观察到来自不同环境的物种之间的差异后，研究人员接下来想知道一个物种是否可以在其一生中根据环境变化重新编辑核糖体RNA，从而改变其核糖体的结构。为了进行测试，他们在三到五种不同的条件下培养了每个物种。

对于嗜温菌，这类在适中温度下生存的微生物，大多数修饰是永久性的，并且不随环境变化而改变。相比之下，超嗜热菌中近一半的修饰是动态的，随着温度升高，RNA分子上的修饰位点也增多。研究人员得出结论，核糖体结构的变化不仅是可能的，而且构成了一种重要的适应机制。

关于甲基化和乙酰化的关键发现

具体来说，随着温度的升高，三种修饰类型的频率始终在增加。“一个特别令人惊讶的发现是，这些修饰之一——甲基基团的添加，或称甲基化——几乎总是和另一种修饰一起出现在超嗜热物种中：乙酰基团的添加，或称乙酰化，”施瓦茨说。

“这表明这两者是协同作用的。我们与克拉科夫雅盖隆大学的塞巴斯蒂安·格拉特教授的团队合作，在没有添加、添加一种、添加另一种以及同时添加两者的情况下进行测试RNA分子的稳定性。甲基化和乙酰化对RNA都有稳定作用，但当两者结合时，效果甚至超过了单独作用的总和。”

来自冷冻电子显微镜的结构洞察

目前尚不清楚这种化学编辑如何改变核糖体的结构。为了找出答案，研究人员与魏茨曼科学研究所化学与结构生物学系的莫兰·沙列夫-贝纳米教授的团队联手，利用冷冻电子显微镜绘制了超嗜热古菌的核糖体结构图。他们在两种状态下绘制了结构：当负责高温下甲基化的酶活跃时，以及当该酶被抑制时。

在高温下添加的甲基被发现分布在核糖体上，与周围分子形成弱键，这些弱键共同增强了核糖体的整体结构。同样，发生编辑的区域则包含较少的间隙，“堵住了核糖体中的孔洞”。

这些发现揭示了一种复杂的机制，其中对RNA分子的微妙化学变化可以显著增强核糖体的稳定性，使其能够在变化的环境中发挥功能。这也可能有助于解释长期以来的“魔法甲基”现象——在添加甲基后，这一现象至今仍未解，一些药物的效力增加了超过一百倍。

“现在看来，至少一些 RNA 分子上的修饰——例如甲基化和乙酰化——并不是独立起作用的，需要作为一种组合代码来解读，”施瓦茨说。“我们对核糖体 RNA 的研究有助于澄清不同修饰之间的相互作用，而我们开发的方法能够加速和拓展对多种修饰类型及新物种的研究。”

“现在市场上有许多基于 RNA 的技术，或者正在开发中——包括针对大流行病的疫苗、癌症的诊断与治疗，以及在生物技术和医学中使用的基因编辑工具，”他补充道。“自然的 RNA 编辑过程经过了数十亿年的完善，揭示其秘密可能为更可靠、更高效的 RNA 技术铺平道路。”

更多信息： Miguel A. Garcia-Campos 等，泛修饰谱分析有助于跨进化解剖热调节核糖体表观转录组，Cell (2025)。 DOI: 10.1016/j.cell.2025.09.014