多靶点重复经颅磁刺激改善帕金森病患者的步态冻结：随机对照试验

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本周解读： Multi-Target Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation Improves Freezing of Gait in Parkinson's Disease: A Randomized Controlled Trial 多靶点重复经颅磁刺激改善帕金森病患者的步态冻结：随机对照试验 Zhang Z, Liu D, Song W, et al. CNS Neurosci Ther. 2025 Aug;31(8):e70582.

背景与目的

步态冻结（FOG）是帕金森病（PD）中致残性极高的症状，表现为起步、转身或狭窄空间时双脚突然“粘地”，增加跌倒与卧床。近十年研究提示，高频重复经颅磁刺激（rTMS）作用于运动皮层（M1）或辅助运动区（SMA）可短暂改善步态，但单靶点存在疗效有限、维持时间短的不足。据此，徐州医科大学附属医院团队提出“双靶点协同刺激”的神经调控方案：同时兴奋M1（负责运动执行）与SMA（负责步态启动与姿势调整）可更持久、全面地缓解FOG，并改善伴随的情绪障碍。因此，本研究旨在评估多靶点rTMS治疗对PD患者FOG的疗效。

研究方案

这是一项随机、双盲、假刺激对照试验，纳入84例45~80岁的符合国际帕金森和运动障碍协会（MDS）PD诊断标准、FOG问卷（FOG-Q）≥3分的PD-FOG患者，随机分为四组，分别接受双靶点联合刺激（M1+SMA，多靶点组）、M1单靶点（M1组）、SMA单靶点（SMA组）和假刺激治疗（对照组），每组21例。干预方案为接受10Hz、100%静息运动阈值、1200脉冲/侧，每日1次、连续10天；假刺激线圈旋转90°保留听觉触感。在基线（T0）、治疗结束（T1）、治疗完成后30天（T2）时进行访视。主要终点为FOG-Q评分；次要终点包括统一帕金森病综合评定量表（UPDRS）-III（运动评分）、起立-行走计时测试（TUG）、站立-180°转弯测试（SS-180°），以及汉密尔顿抑郁量表-24项（HAMD-24）、汉密尔顿焦虑量表-14项（HAMA-14）、简易精神量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）。患者需全程接受药物治疗，以维持“开期”状态稳定，防止症状波动影响治疗结果。本研究在中国临床试验平台注册（ChiCTR2400091434）。

研究结果

对于FOG-G评分，相比T0，双靶点组和M1组在T1和T2时均出现显著改善（p<0.05）。SMA组在T1时呈下降趋势，但无统计学意义，T2时达到显著改善（p<0.05）。多靶点组的FOG症状缓解程度明显高于M1组和SMA组（p=0.000）。对照组较基线无变化（见图）。对于其他步态指标，在T1和T2时多靶点组的TUG和SS-180均较T0显著改善，M1组的TUG和SS-180转弯时间与步数显著减少，SMA组仅TUG显著改善。

运动症状与FOG-Q结果一致，多靶点组、M1组和SMA组的UPDRS-III评分在T1和T2均较T0有显著改善，也较对照组有显著改善，其中多靶点组的UPDRS-III评分改善幅度最高。

相比T0，多靶点组、M1组和SMA组在T1和T2时的抑郁、焦虑评分均显著改善。Spearman相关性分析显示，FOG-Q评分较基线变化值与HAMD/HAMA较基线变化值呈中等强度的正相关（r=0.48–0.75），提示步态与情绪障碍是同步获益的，而对照组的焦虑与抑郁评分无明显变化。各组的MMSE和MoCA评分均无显著变化，提示方案对认知功能无明显影响。

安全性分析显示，仅有5例患者报告轻微的头痛、头晕或耳鸣，且休息后可自行缓解，未发现严重不良事件。

局限性

本研究存在几个潜在局限性。首先，刺激目标定位依赖传统方法，或可通过结合神经导航系统来提高精度。其次，根据多巴胺反应性可将PD-FOG患者分为3种亚型，多巴胺反应性FOG、多巴胺诱导性FOG和多巴胺抵抗性FOG，应当在基线时通过左旋多巴激发试验进行分类，以实现不同患者的个性化治疗。最后，考虑到“关”期患者无法耐受长时间治疗，因此该治疗方案均在“开”期进行，因此反映了rTMS对药物治疗的依赖性，无法完全区隔是rTMS单独疗效还是与药物治疗的叠加效应，准确隔离疗效仍存在较大临床挑战。

图 FOG-Q评分变化趋势与比较

结论：10天双侧M1和SMA联合高频rTMS可显著减轻帕金森病步态冻结严重程度、提升整体运动表现，并同步缓解焦虑抑郁，疗效至少持续1个月，优于传统单靶点刺激方案。且该方案安全可行。同时，为保证患者接受治疗，应通过药物维持稳定的“开”期状态，提示多靶点重复rTMS可用于应对药物“开”期的FOG缓解不足问题。rTMS是无创、可重复、个体化神经调控术，有利于临床推广使用，未来需扩大样本、延长随访，并引入影像导航与多巴胺反应亚型分层，以进一步锁定最佳获益人群并探索认知提升的阈值参数。

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