血管新生的 “指挥家”：VEGF/VEGFR 信号通路的机制探索

血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）构成的信号通路是调控血管生成与血管通透性的核心分子网络，在胚胎发育、组织修复等生理过程中发挥基础性作用，同时也是病理性血管生成的关键驱动因素。

一、VEGF家族成员的分子特征与功能特异性

VEGF家族成员的组合及其主要功能

Zhou Y, Zhu X,et al. The Role of the VEGF Family in Coronary Heart Disease. Front Cardiovasc Med. 2021 Aug 24;8:738325.

VEGF 家族包含 VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D 及胎盘生长因子（PlGF）等关键成员，各成员通过结构特异性与功能分工共同调控血管系统的发育与稳态。

1. 核心成员组成：包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及胎盘生长因子（PlGF）。

2. 各成员功能分工：

VEGF-A：经典核心成员，主导血管新生与血管通透性增加，是生理/病理性血管生成的关键驱动因子。

VEGF-A的来源及功能调控机制

Zhou Y, Zhu X,et al. The Role of the VEGF Family in Coronary Heart Disease. Front Cardiovasc Med. 2021 Aug 24;8:738325.

VEGF-B：参与心血管保护及脂质代谢调控，与VEGFR-1结合调节心肌能量代谢。

VEGF-C/D：特异性调控淋巴管生成，通过结合VEGFR-3参与淋巴管发育与重构。

PlGF：在炎症、肿瘤微环境中表达，协同VEGF-A增强促血管生成效应。

3. 功能特异性基础：源于与不同VEGFR亚型的结合亲和力差异及下游信号激活效率区别。

二、VEGFR家族的结构特征与信号激活机制

1. 家族亚型与共性结构：

主要亚型：VEGFR-1（Flt-1）、VEGFR-2（KDR/Flk-1）、VEGFR-3（Flt-4）。

共性结构：含7个细胞外免疫球蛋白样结构域、跨膜结构域、膜邻接区、2个酪氨酸激酶结构域、激酶插入区及C末端结构域。

2. 各亚型激活特点：

VEGFR-1：高配体结合亲和力，低激酶活性，作为“信号调控器”或“陷阱受体”调控VEGFR-2激活效率。

VEGFR-2：介导血管生成核心效应，配体结合后诱导二聚化与自磷酸化，启动下游信号。 - VEGFR-3：主要表达于淋巴管内皮细胞，结合VEGF-C/D后调控淋巴管发育与功能。

VEGF 家族生长因子激活 VEGFR；并导致下游血管生成和淋巴管生成的信号通路

Wang L, Liu WQ, et al. Recent advances of anti-angiogenic inhibitors targeting VEGF/VEGFR axis. Front Pharmacol. 2024 Jan 4;14:1307860.

3. 共受体调控：

神经纤毛蛋白（NRP-1/2）可与VEGFR形成复合物，增强配体结合亲和力与信号特异性。

三、VEGF/VEGFR通路的下游信号转导网络

VEGFR-2 作为血管生成信号传导的核心枢纽，激活后可启动多条相互关联的下游信号通路，通过复杂的交叉调控与反馈机制，精确调控内皮细胞的生物学功能。

VEGFR-2的信号通路

Lorenc P, Sikorska A, et al. Physiological and tumor-associated angiogenesis: Key factors and therapy targeting VEGF/VEGFR pathway. Biomed Pharmacother. 2024 Nov;180:117585.

1. PI3K/Akt/eNOS通路：

激活路径：VEGFR-2→TSAd适配蛋白→PI3K→Akt活化。

核心功能：抑制内皮细胞凋亡、促进存活；增强eNOS活性，生成NO以调节血管舒张与通透性。

2. PLCγ/IP3/DAG与Raf/MEK/ERK通路：

PLCγ/IP3/DAG：水解PIP2生成IP3（促胞内Ca²⁺释放）与DAG（激活PKC）。

Raf/MEK/ERK：由PKC启动，通过磷酸化级联反应驱动内皮细胞增殖与血管分支形成。

3 .FAK/p38 MAPK通路：

适配蛋白SHB/NCK介导激活，调控细胞与基质黏附动态及细胞骨架重塑，促进内皮细胞定向迁移。

4. Rho家族GTP酶通路：

经PI3K间接激活，RhoA、Rac1、Cdc42协同调控细胞骨架重排，保障血管腔形成与分支建构。

四、VEGF/VEGFR通路的生理调控与病理激活机制

（一）生理功能

1. 胚胎发育：主导血管发生与血管生成，构建原始血管网络并完成成熟重构。

2. 成年个体：参与组织修复、伤口愈合、子宫内膜周期性重建，维持血管稳态。

3. 核心作用：精准调控内皮细胞增殖、迁移与管腔形成，保障血管结构完整与功能正常。

（二）病理激活机制

1. 肿瘤相关：

① 缺氧诱导HIF-1α上调，促进VEGF表达，协同FGF-2、PDGF等因子诱导内皮细胞活化。 - 内皮祖细胞动员、周细胞脱离、TAMs介导的ECM重塑，共同推动肿瘤血管生成。

② 肿瘤血管呈现结构紊乱、通透性强等特征，加剧肿瘤进展。

2. 其他疾病：

视网膜病变：VEGF过量表达引发异常血管新生与渗漏，破坏视网膜结构。

类风湿性关节炎：促进滑膜血管增生，加重炎症反应。

五、总结与科研展望

VEGF/VEGFR信号通路作为血管生成的核心调控网络，其分子机制的深入解析是相关疾病基础研究与靶向干预的关键。当前虽在家族功能、信号转导等方面取得显著进展，但仍有诸多科学问题亟待探索，如VEGF异构体功能特异性、共受体调控机制、通路交叉对话等。