上海
骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种以关节软骨退变、软骨下骨重塑及滑膜炎症为主要特征的慢性退行性疾病，严重影响患者生活质量，是全球范围内致残的主要原因之一。目前，尚缺乏能够在早期可逆阶段有效阻断OA进展的治疗策略。近年研究表明，软骨下骨病变，尤其是骨髓病变（BMLs），可能在软骨损伤之前发生并驱动OA进展，是重要的早期影像学生物标志物。然而，由于早期人体样本难以获取且缺乏稳定可靠的动物模型，针对早期BML发生机制的研究仍处于空白状态。BMLs可通过磁共振成像（MRI）在T2加权脂肪抑制序列中被检测到，超过半数病例呈现进行性加重趋势。临床研究证实，BMLs与关节疼痛、软骨缺损及关节置换风险显著相关，是预测OA结构进展与临床症状的早期影像学指标。尽管如此，BMLs的早期病理形成机制及其如何驱动OA结构性恶化，目前仍未阐明。
为探究BML在OA早期发生发展中的作用及其靶向干预策略，近日，空军军医大学附属西京医院的杨柳教授和郑超副教授团队（第一作者为徐海伦博士、贺婷博士和钱雨研究员）在Advanced Science 杂志上发表了Single-cell Atlas of Subchondral Bone Marrow Lesions Reveals Proteostasis Dysfunction as a Druggable Mechanism for Early Osteoarthritis的文章，研究团队构建小鼠模型成功模拟人类早期BML的动态发展过程，揭示了OA中骨谱系细胞HSP70表达下降、蛋白酶体功能失调以及USP19介导的错误折叠胶原胞外分泌共同驱动BML形成的核心机制。进一步研究表明，靶向增强HSP70功能可有效恢复蛋白质稳态、减少异常骨基质沉积，从而阻断BML进展并缓解软骨破坏，为早期干预OA提供了新策略。
首先，本研究通过构建前交叉韧带离断联合强制跑轮运动（ACLT+Running）的小鼠模型，成功模拟了人类早期BML的动态演变过程，明确了其在第2周形成的关键时间窗口，并对该模型进行了标准化定义，为系统解析BML的病理机制提供了关键实验体系。
机制上，研究团队进一步通过单细胞转录组测序技术绘制了BML发生时期的骨软骨完整细胞图谱，发现骨谱系细胞中HSP70表达下调与蛋白酶体功能失调共同导致错误折叠胶原蛋白在细胞内积累，最终通过USP19介导的异常分泌途径形成胞外病理性沉积，驱动BML发展。同时，结合遗传谱系示踪技术与细胞通讯分析，揭示了病变骨谱系细胞分泌的WNT5A通过激活β-catenin通路，驱动软骨细胞肥大与凋亡，阐明了骨-软骨信号对话在OA进展中的关键机制。值得注意的是，基于UKbiobank的群体遗传学分析进一步证实了蛋白酶体功能障碍与人类OA风险的显著相关性，为机制研究提供了临床证据支撑。
最后，基于上述机制发现，研究通过药理学干预验证了靶向治疗潜力。使用HSP70诱导剂（TRC051384）可有效恢复蛋白质稳态、减少错误蛋白沉积、缩小BML面积并延缓软骨破坏。这一系列研究不仅揭示了蛋白质稳态失衡在OA早期发病中的核心作用，更为靶向早期BML的形成提供了新的治疗策略，提示增强骨谱系细胞蛋白质折叠能力可能成为阻断OA进展的有效途径。
综上所述，本研究首次建立了能够模拟人类BML影像学表现的小鼠模型，揭示了BML形成核心机制——软骨下骨异常折叠胶原蛋白的病理性积聚，并据此进一步提出促进软骨下骨胶原代谢稳态是早期OA治疗新策略。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202516720
杨柳团队长期从事骨生物学研究，诚邀研究生、博士后及科研助理加入研究团队，有生物信息学、医学人工智能背景者优待。
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