Brain︱SNCA-A53T转基因猕猴模型为帕金森前驱期研究提供新见解

帕金森病（Parkinson's Disease, PD）是一种常见的神经退行性疾病，其典型运动症状源于大脑黑质多巴胺能神经元的显著丢失。然而，大量证据表明，在运动症状出现的数十年前，病理过程已然启动【1, 2】。这个漫长的“前驱期”是PD干预的黄金窗口，但识别处于前驱期的PD风险人群并进行干预仍然是难以实现的命题。主要原因在于，目前尚未发现灵敏、特异的PD早期生物标志物，同时亦缺乏对PD早期疾病发生发展机制的深入认识。现有小鼠模型在模拟人类复杂的神经病理和行为症状方面仍然存在局限，特别是能够忠实反映早期帕金森病渐进性病理发展、多系统非运动症状的病因性动物模型，仍是领域内亟待突破的瓶颈。

近日，昆明理工大学季维智/牛昱宇/赵璐团队联合美国北卡罗来纳大学李刚团队在Brain发表了题为α-Synuclein aggregation and brain atrophy in SNCA-A53T transgenic monkeys correlate with parkinsonism的研究。该研究利用携带人类A53T突变α-突触核蛋白基因（SNCA-A53T）的转基因猕猴模型，从动物出生至成年（48月龄）进行了纵向追踪，综合运用了行为学评估、神经病理检查、多导睡眠监测、磁共振成像（MRI）及单细胞测序等多维度技术，逐步揭示了帕金森病早期完整而动态的画面。

研究发现，表达SNCA-A53T突变基因的动物脑内，在幼年期即存在病理性α-突触核蛋白（α-syn）的沉积【3】，并且伴随帕金森病相关基因表达改变。成年后黑质多巴胺能神经元少量丢失，纹状体多巴胺转运蛋白信号降低，提示α-syn病理性信号与多巴胺能神经元丢失在时间上的先后关系。此外，SNCA-A53T转基因猴的多巴胺通路损伤出现了类似早期PD患者的不对称受损特征。以上都提示该动物模型是一个病因性的PD动物模型，能够表现PD自然病程的发展。

同时，研究人员在该灵长类动物模型中观察到的病理性α-syn具有寡聚体、原纤维、不溶聚集体多重形式，并存在在形态和成分上高度类似PD病人典型的路易小体结构。进一步分析发现，这些病理性α-syn在转基因猴脑内从脊髓、脑干到皮层，呈现差异性分布，且表现出从低位脑干向高级脑区扩散的发展模式，这是动物模型中首次观察到符合帕金森病经典的“Braak分期”的病理扩散。

此外，在典型的严重运动症状出现之前，转基因猴已表现出工作记忆受损和睡眠障碍等非运动症状。为此，研究进一步通过植入式遥测技术对睡眠结构进行深入分析。研究结果首次在灵长类模型中直接记录到明确的快速眼动睡眠期行为障碍（RBD）——一种在人类中被证实是帕金森病最强的前驱预警信号之一【4】。转基因猴在REM睡眠期出现肌张力失弛缓，并伴有睡眠片段化、深度睡眠减少等睡眠结构异常。另一方面，研究通过纵向MRI扫描对脑结构进行深入分析。结果显示，转基因猴大脑出现广泛的灰质体积减少、皮质变薄、表面积增长不足。这些结构性变化在调控运动、认知和注意力的脑区，如初级运动皮层、前扣带回、尾状核等尤为显著，且变化程度与年龄相关。单细胞测序进一步发现，星形胶质细胞的特异性基因失调和大量丢失，可能是导致早期脑萎缩的原因。

综上，该研究证实SNCA-A53T转基因猴是研究PD前驱期的合适的模型，首次在非人灵长类动物中报道了符合“Braak分期”并且形成路易小体的α-突触核蛋白病理（α-synucleinopathy），为研究疾病起源和早期机制提供了不可多得的在体研究系统。研究发现的特定模式睡眠障碍和特定脑区的结构变化，可作为有前景的特异PD早期生物标志物组合。星形胶质细胞先于神经元发生基因表达失调和丢失，可作为新的干预靶点，为开发治疗策略提供了全新方向。总之，基于非人灵长类动物的高保真模型，未来有望开发针对PD前驱期更精准的标志物以及更有效的干预措施。

本研究由昆明理工大学季维智/牛昱宇/赵璐以及美国北卡大学李刚担任共同通讯作者。昆明理工大学魏景宽/李树林，以及美国北卡大学香槟山分校Dingna Duan和云南省第一人民医院吴昆华为该研究的共同第一作者。

文章链接： https://doi.org/10.1093/brain/awag046

制版人：十一

参考文献

1. Gaenslen, A., Swid, I., Liepelt-Scarfone, I., Godau, J., and Berg, D. (2011). The patients' perception of prodromal symptoms before the initial diagnosis of Parkinson's disease.MovDisord26, 653-658. 10.1002/mds.23499.

2. Pont-Sunyer, C., Hotter, A., Gaig, C., Seppi, K., Compta, Y., Katzenschlager, R., Mas, N., Hofeneder, D., Brucke, T., Bayes, A., et al. (2015). The onset of nonmotor symptoms in Parkinson's disease (the ONSET PD study).MovDisord30, 229-237. 10.1002/mds.26077.

3. Niu, Y., Guo, X., Chen, Y., Wang, C.E., Gao, J., Yang, W., Kang, Y., Si, W., Wang, H., Yang, S.H., et al. (2015). Early Parkinson's disease symptoms in alpha-synuclein transgenic monkeys.Hum Mol Genet24, 2308-2317. 10.1093/hmg/ddu748.

4. Mahlknecht, P., Seppi, K., and Poewe, W. (2015). The Concept of Prodromal Parkinson's Disease.JParkinsonsDis5, 681-697. 10.3233/JPD-150685.

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