Acta Pharmaceutica Sinica B丨曹炬团体发现药物性肝损伤的新型生物标志物和潜在治疗靶点

药物性肝损伤（ Drug-induced liver injury , DILI ） 是一个全球性的健康问题 ，特别是 由 对乙酰氨基酚（ Acetaminophen, APAP ）诱导的急性肝损伤（ Acute liver injury, ALI ），是急性肝衰竭的主要原因。 APAP 作为一种解热镇痛药，在全球范围内被广泛使用，美国近 50% 的 急性肝衰竭 病例均由 APAP 滥用导致。目前， N- 乙酰半胱氨酸是 APAP 过量中毒患者的唯一批准治疗方法。因此， 深入了解 APAP 诱导 ALI 的潜在机制，对于扩展其治疗方法和途径至关重要。

颗粒蛋白前体（ Progranulin, PGRN ） 是一种由多种细胞类型表达并广泛分泌的多功能生长因子样蛋白，在生理和病理过程中起重要作用。 PGRN 具有多效性功能，被认为是人类多种疾病的潜在治疗靶点。大量研究表明 PGRN 参与多种炎症反应，但 PGRN 是否参与 APAP 诱导的 ALI 尚未见报道。

近日 ， 重庆医科大学附属第一医院 医学检验科 曹炬 团队 在

Acta Pharmaceutica Sinica B

Progranulin drives acetaminophen-induced acute liver injury by limiting hepatic recruitment of eosinophils via suppressing interleukin-33 expression

在本研究中，研究者 发现 APAP 过量以及 DILI 患者的 PGRN 血清浓度增加，并与疾病严重程度相关 ；研究者 通过构建 PGRN 全身性以及 Lyz2 条件性敲除小鼠并建立了 APAP 或刀豆蛋白 A 诱导的 ALI ，结果发现 PGRN 敲除 可以减轻 APAP 诱导的 ALI ，改善小鼠生存率 ，这与 肝脏中嗜酸性粒细胞的募集增加 以及 LSECs 释放的 IL-33 的上调 有关 ； 用 PGRN 中和抗体治疗小鼠可以对 APAP 或 刀豆蛋白 A 诱导的 ALI 进行预防和治疗，而 外源性补充 PGRN 重组蛋白 通过抑制肝脏嗜酸性粒细胞募集和 IL-33 产生 加重了 APAP 诱导的 ALI 并导致死亡率增加 ； 耗竭嗜酸性粒细胞或者阻断 IL-33 产生 消除 了 PGRN 敲除在 APAP 诱导的 ALI 中的保护作用；此外， PGRN 通过抑制 LSECs 中的 AMPK-FOXO3 信号通路 下调 IL-33 表达 ， 进而加重 APAP 诱导的 ALI 。

综上所述 ， 该研究首次揭示了 PGRN 在 APAP 诱导的 ALI 中的免疫损害作用， PGRN 可能是治疗 DILI 的新型生物标志物和潜在治疗靶点。

重庆医科大学附属第一医院 唐寅 博士 、谢思媛博士、何月月博士为论文的共同第一作者，重庆医科大学附属第一医院医学检验科曹炬教授为论文的通讯作者。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383526001139

制版人：十一

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