惊人发现！淀粉样蛋白的奥秘揭晓，背后隐藏怎样的健康危机？

医学减重可能即将迎来进一步的革命。首先，人们可能会有机会选择一种新类别的药物，这些药物似乎具有更少令人烦恼的副作用，例如恶心——这影响了大约一半使用Ozempic及类似药物的人。

这些我们现在熟悉的药物针对的是与食欲调节激素GLP-1相关的通路；而新的药物则针对另一种激素淀粉样蛋白的细胞受体。阿斯利康、礼来、泽兰制药，以及当然还有生产Ozempic的诺和诺德，正在测试基于淀粉样蛋白的肥胖药物。如果越来越多的新减重药物让你感到难以选择，你可能不需要只选一种。正在开发的一些药物，比如CagriSema，进一步结合了针对淀粉样蛋白和GLP-1的成分，制造出更强效的药物。

在最近的一项试验中，服用一种名为cagrilintide的基于淀粉样蛋白的药物的肥胖患者在16个月内平均减重约12%。而服用Ozempic的活性成分semaglutide的人减重约15%。服用CagriSema的人平均减重超过20%。（相比之下，减肥手术是一种对消化系统进行大幅调整的手术，可以使一个人减重约30%——但它伴随着严重并发症的可能性，如疝气和危及生命的感染。）这些新的组合药物正在将减重推向现有药物的极限，以至于肥胖研究领域面临一个前所未有的问题：医学减重到底应该走多远？

托马斯·卢茨，他的同时代人称之为“淀粉样蛋白专家”，自1990年代初以来，他一直在苏黎世大学进行淀粉样蛋白的研究，这一研究始于淀粉样蛋白在胰腺细胞中被分离和表征后的几年。有些科学家对这种分子表示怀疑，因为它是在糖尿病患者的胰腺沉积物中分离出来的。卢茨和其他研究者帮助证明它能减少动物的食欲。不过，可能部分原因是淀粉样蛋白在体内沉积的原因仍然是个谜，他发现，科学界对他和其他淀粉样蛋白研究者的工作产生兴趣花了相当长的时间。“在这个领域，我们可能被很多人当作局外人，”卢茨告诉我。他的大多数同行专注于GLP-1、瘦素以及其他肽——这些分子由与蛋白质相同的组成部分构成，但更小。“没有多少实验室真正专注于淀粉样蛋白。”

卢茨说，这种化合物过去曾被用作药物，虽然效果较弱。普拉米林肽，淀粉样蛋白的类似物，于2005年获得FDA批准用于治疗糖尿病。然而，这种配方降解得很快，因此必须在每次主要餐前注射；而cagrilintide则持续时间更长，仅需每周注射一次。与最近一系列淀粉样蛋白药物相比，普拉米林肽对减肥的影响也不大。在一项试验中，接受普拉米林肽的患者中，有两倍的人在四个月后至少减轻了5%的体重，而接受安慰剂的人则没有。但这效果有限。

胰淀素是众多参与新陈代谢的激素之一，制药公司正在考虑将其作为未来减肥疗法的组成部分。“公司们正在逐步研究这些激素的潜力，”新书《食品智能》的合著者、代谢科学家凯文·霍尔告诉我。他们关注的是在进餐后分泌的肽类激素，这些激素可能具有商业潜力。尽管我们对GIP（从上肠释放的激素）如何影响食欲仍不确定，但正在研发的药物将GLP-1的作用与GIP的作用结合使用。一些公司正在研究以胰高血糖素为基础的药物。还有一些公司正在调查肠道激素肽YY，这种激素向大脑发出信号，表明已经进餐。

因为身体通常会对仅依赖单一激素机制的药物产生适应，针对多种激素的组合药物可能会提供更有效的治疗，贝弗莉·张，威尔康奈尔医学院的内分泌学家，同时也是肥胖学会的管理委员会成员告诉我。随着可用组合的增多，减肥效果也可能会提高，问题就变成了：这些药物应该让人减掉多少体重呢？“我们居然会问这个问题，真是太疯狂了，”张说。“五年前，那时候我们还没达到这些标准。”

对于许多肥胖者来说，当他们减掉约5%的体重时，某些脂肪分子的血液水平开始改善。当体重减轻到10%时，他们的心脏病和中风风险通常会降低。当体重减轻超过15%时，一些人开始发现与肥胖相关的健康问题得到改善。“并不是说他们的高血压只是有所好转，”Tchang说。“它是完全消失了。”

但并不是每个人在减掉15%或20%的体重时都会看到他们的风险因素消失，这也是医生们认为需要更强效药物的原因之一。许多重度肥胖者需要减掉更大比例的体重才能达到某些健康目标，这就是为什么一些人即使面临各种风险，还是选择做减肥手术。当然，体重较轻的人可能不会从大幅减重中获益。“并不是所有患者都需要减掉20%、25%或30%的体重，”阿拉巴马大学伯明翰分校的内分泌学家和阿米林药物试验的负责人Timothy Garvey告诉我。“事实上，这对很多人来说是不健康的，远远超过了改善健康所需的范围。”

医生通常会考虑身体质量指数（虽然不完美，但广泛使用的衡量标准基于一个人的体重和身高）来判断一个人是否超重或体重不足：BMI低于18.5被视为体重不足。如果某人的体重下降导致BMI在临床试验中低于这个水平，通常需要退出实验。但减肥的社会压力可能是巨大的，而GLP-1药物已经在网络药房中可用，那里的医生监督不那么严格。一些医生担心，如果更强效的组合药物出现，而此时仿制GLP-1药物也已上市，人们可能会过度减肥。

自从GLP-1药物广泛可用以来，人们不仅用它们来关注自己的健康，还用它们来改变外貌。哥本哈根大学的肥胖研究员Christoffer Clemmensen将减肥药物的过度使用与不当使用类固醇来增加肌肉的情况进行了比较。温哥华不列颠哥伦比亚省郊区肥胖医学与糖尿病研究所的医学主任Michael Lyon告诉我，在没有医生或其他医疗专业人员的支持下，使用这些药物或更有效药物的人群可能会失去大量肌肉。在一些罕见的情况下，使用GLP-1药物的人体重下降不会停下来。“他们只是不断地减重，不断地减重，”Garvey说。“你在失去骨骼；你在失去肌肉。”如今，想要减肥的人拥有史上最强大的减肥工具。在未来一年，他们可能会有更多的选择。