RNA疗法靶向KRAS基因，重塑免疫系统挑战癌细胞

由新加坡国立大学（NUS Medicine）杨璐琳医学院的研究人员领导的两项相辅相成的研究展示了一种新的基于RNA的治疗策略，该策略有效地针对一种最难治疗的癌症基因——克尔斯滕大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS），同时刺激身体的免疫反应以对抗肿瘤。

该研究在细胞样本和实验室模型中进行，合作伙伴包括NUS健康创新与技术研究所（iHealthtech）、南洋理工大学（NTU）、科学技术与研究局（A*STAR）以及国际合作伙伴。

KRAS是一个像分子开关的基因，控制细胞的生长和分裂。在健康细胞中，这个开关会根据需要开启和关闭。然而，在许多癌症中，包括胰腺癌、肺癌和结直肠癌，KRAS基因发生突变，让开关锁定在“开启”状态。

这种持续的激活导致细胞失控生长，还帮助肿瘤逃避正常的免疫防御。KRAS的突变是人类癌症中最常见的驱动因素之一，超过90%的胰腺癌中发现了这种突变。

由于KRAS蛋白与其信号分子紧密结合且缺乏易于靶向的结合位点，它长期以来被认为是“难以药物化”的——这使其成为癌症研究中最棘手和最重要的靶点之一。

研究团队开发了一种组合疗法，使用反义寡核苷酸（ASOs）来沉默突变的KRAS基因和一种激活视黄酸诱导基因I（RIG-I）免疫通路的免疫调节RNA（immRNA）。

RIG-I通路类似于我们细胞中的报警系统，它能够检测病毒并提醒我们的免疫系统来应对威胁。ASOs和immRNA分子均通过红血球衍生的细胞外囊泡（RBCEVs）安全地传递，这是一种天然的、生物相容的核酸药物载体。

在第一项研究中，发表在 Theranostics 的研究人员显示，联合ASO-immRNA治疗通过同时阻断致癌KRAS活性和触发类似抗病毒的免疫信号，杀死了KRAS突变癌细胞，其中包括肺癌、结直肠癌和胰腺癌。

联合治疗将通常逃避免疫攻击的“冷”肿瘤转变为免疫系统能够识别和攻击的“热”肿瘤，减少肿瘤负担，并在实验室研究中延长生存期，同时不损害正常细胞。

基于这些结果，第二项研究发表在控制释放杂志上，将治疗推进到胰腺癌的临床前研究阶段，主要针对胰腺导管腺癌（PDAC）及其腹膜转移病例。

PDAC是最致命的癌症类型之一，五年生存率仅为10%。然而，这种治疗显著抑制了肿瘤生长，限制了腹部扩散，并在实验室研究中延长了生存期。重要的是，安全性测试显示在实验室研究中没有观察到毒性，为其未来的临床评估提供了支持。

“KRAS突变劫持癌细胞并抑制免疫反应，从而促进转移，”新加坡国立大学医学院药理学系及数字医学研究所（WisDM）的副教授Minh Le表示。

“我们的外泌体载体平台精准靶向突变体，保护健康组织，并将KRAS敲低与RIG-I激活相结合，释放干扰素、免疫细胞死亡和T细胞记忆——阻止肿瘤生长并延长生存期且无毒副作用。”

来自国立大学医院（NUH）外科部门肝胆胰外科的副教授格伦·博尼（Glenn Bonney）表示，他为研究提供了患者来源的类器官，“这种通过生物相容性囊泡的双核酸递送方式克服了KRAS抗药性障碍，为治疗腹膜转移提供了一条安全、可扩展的治疗方案——这是胰腺导管腺癌（PDAC）一个主要的未满足需求。”

来自南洋理工大学李光前医学院的教授罗大海（Dahai Luo）及论文的共同作者补充道：“通过工程化的外泌体进行靶向递送，我们把自然细胞信使变成了精准武器，对其他KRAS依赖的癌症如结直肠癌和肺癌具有广泛的潜力。”

分子与细胞生物学研究所（IMCB）副执行主任（研究）兼一篇出版物的共同作者乔纳森·罗（Jonathan Loh Yuin-Han）表示：“这种通过细胞外囊泡递送的KRAS靶向ASO和RIG-I激动剂的创新方案重塑了肿瘤微环境，为转变KRAS驱动的癌症开辟了新的方向，让我们更接近有效的个性化免疫治疗，具有拯救生命和改变癌症治疗的潜力。”

研究强调了细胞外囊泡（extracellular vesicles）作为安全且多功能的核酸治疗载体的潜力正在不断增长。这个平台还可以应用于其他由KRAS驱动的恶性肿瘤，并可以与现有的免疫疗法结合，以提高治疗效果。