专家点评Cell | 陈奇/陈捷凯/彭广敦/刘阳/曹尚涛/裴端卿团队发现血管发育中内皮细胞的器官特异性特化过程

点评 | 丁楅森（四川大学）、刘兵（解放军总医院第五医学中心）/兰雨（中国医学科学院血液学研究所）、周斌（中国科学院分子细胞科学卓越创新中心）

血管遍布脊椎动物全身的每一个角落，不仅是氧气与营养物质的运输通道，还在器官的发育修复、机体免疫调节等方面发挥重要功能【1】。血管上述功能的发挥与血管内皮细胞密不可分。内皮细胞直接与血液接触，是组成血管壁的最基本结构单元。

在不同器官中，血管内皮细胞展现出不同的亚细胞结构。例如，脑血管内皮连接紧密，是血脑屏障的重要组成部分；而骨髓和肝脏中的窦状血管（Sinusoidal vessel）不连续且具有较大孔洞，适宜免疫细胞的跨血管迁移【2】。血管内皮细胞与造血干细胞、神经元、心肌细胞等所在器官的驻留细胞存在相互作用【3-5】，这些细胞间互作会影响内皮细胞的性质。对不同器官成年血管内皮细胞的单细胞转录组测序发现，不同器官成年内皮细胞在转录水平差异巨大【6, 7】。这些现象表明，不同器官的血管内皮细胞可能存在适配所在器官功能的独特性质。然而，内皮细胞建立器官特异性的过程是否属于血管发育的一部分、其分子驱动机制，以及器官特异性血管的生理功能至今仍知之甚少。

2026年2月16日 ，中 国科学院广州生物医药与健康研究院 、华南理工大学、广州国家实验室和西湖大学联合团队在Cell发表了研究论文A single-cell time-series atlas of endothelial cell embryonic development 。在这项工作中，作者发现多个器官的内皮细胞在小鼠胚胎发育的孕中期开始起始器官特异性的分化。其中，肺血管内皮富集的转录因子Casz1介导肺内皮的发育和器官特异性分化，并通过调控肺内皮释放其富集的旁分泌因子FGF1，影响肺内皮-上皮的细胞间互作。

作者首先用 Cdh5-mTnG 内皮报告基因小鼠，发现E7是最早能检测到VE-cadherin、CD31、VEGFR2三阳性细胞的发育时间点，标志着内皮细胞的出现。为解析各个器官中，血管内皮细胞出现的时间和过程，作者绘制了一个涵盖小鼠胚胎发育全程的内皮细胞谱系图（http://sted-ec.ccla.ac.cn/）。发现在E19.0，不同器官的内皮细胞已经拥有器官特异性。利用E19.0获得的不同器官内皮的分子标记反推，作者发现心内膜内皮细胞最早（约E8.0）已开始进行器官特异性分化，随后中枢神经、肝脏、肺、消化道等器官的内皮细胞在E9.0-E13.5之间逐渐开始表达器官特异性基因。这表明，内皮细胞器官特异性的建立，并不需要血管与器官经年累月的相互适应，在小鼠胚胎发育的孕中期已经起始。对同一时间点不同器官内皮的基因表达差异度对比发现，这种基因表达差异从E12.5到E18.5逐渐扩大，表明内皮细胞在拥有器官特异性后，这种特性会伴随胚胎发育进一步增强。对同一器官内皮不同发育时间点的差异度对比发现，在各个器官中内皮的进一步器官特异性扩大存在关键时间点。以肺内皮为例，在建立器官特异性后的E12至E15，其基因表达变异有限。但从E16-E17开始，肺内皮基因表达剧变，这与肺发育的小管期（canalicular stage）大致对应。

作者进一步对人类和小鼠肺内皮的发育动态，开展跨物种对比，发现人类肺内皮也在肺发育的小管期发生基因表达剧变。人类和小鼠肺内皮拥有相似的发育轨迹和内皮细胞亚群，但在基因表达的时间顺序上存在较大差异。人类和小鼠肺内皮，只有约30%基因的表达趋势相同。在肺内皮富集的前200基因中，仅有约35%基因人鼠共有。这些分析在揭示人鼠肺内皮相似性的同时，也发现二者存在物种间的差异。

通过多器官内皮的对比分析，作者发现Casz1是人鼠肺内皮共有的富集基因。内皮特异性敲除Casz1会导致肺血管生长迟滞，还会阻断Car4/Tbx2阳性肺毛细血管（aCap）的分化。通过对肺内皮正常发育图谱与Casz1敲除鼠肺内皮开展相似性对比，发现敲除Casz1会阻碍肺内皮跨越肺小管期的关键发育分化期。这导致正常和敲除Casz1的内皮细胞中存在大量差异表达基因，既包括VEGF、Tie2等血管新生关键调控因子，又包括大量肺内皮富集的器官特异性基因。通过Cut & Tag对Casz1在肺内皮染色质中的结合位点发现，Casz1主要结合在肺内皮特异基因的染色质启动子区域，特别是参与血管新生、肺内皮器官特异性分化的多个基因。而在培养内皮细胞中过表达Casz1，会诱发这些差异基因的反向表达，并改变内皮细胞的迁移等能力。

最后，内皮敲除Casz1还会减少RAGE阳性AT1型肺上皮细胞面积和SFTPC阳性AT2型肺上皮细胞数量，导致肺上皮细胞增殖迟缓。作者发现，内皮-上皮间的细胞互作在Casz1敲除鼠中明显降低。其中，肺内皮分泌的FGF1显著减少，FGF1能够部分挽回Casz1敲低导致的肺上皮增殖迟滞。

综上所述，本研究发现内皮细胞的器官特异性分化，是胚胎期血管发育的重要生物学事件。作者以肺血管为例，揭示器官特异性分化过程中肺内皮基因表达和细胞亚群的人鼠跨物种异同，阐明肺内皮富集转录因子Casz1在肺血管生长、肺内皮分化、内皮-上皮互作中的关键作用。这些工作为进一步认识血管内皮细胞进行器官特异性分化的机制和生理意义，奠定了关键的基础。

这项工作由 中国科学院广州生物医药与健康研究院陈奇研究员、陈捷凯研究员、彭广敦研究员，华南理工大学刘阳教授，广州国家实验室曹尚涛研究员和西湖大学裴端卿教授组成的联合团队合作完成。

陈奇研究员团队长期从事血管生物学领域研究，诚邀本科毕业实习生、研究生和博士后加入研究团队。

简历投递（ 有意者请将个人简历等材料发至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或扫描二维码投递简历

专家点评（以姓氏拼音为序）

丁楅森（四川大学）

血管内皮细胞作为循环系统的核心功能单元，其器官特异性分化机制与血管发育的动态调控，是发育生物学与血管生物学领域长期关注的关键科学问题。以往研究多集中于单一器官或离散时间点的静态分析，难以捕捉内皮细胞异质性的起源规律与分化轨迹的连续性，限制了对血管-器官协同特化机制的深入理解。陈奇团队在《Cell》发表的这项工作，通过构建覆盖小鼠全胚胎发育期（26个时间点）、8个器官的内皮细胞单细胞时序图谱（STED-EC atlas），首次系统解析了器官特异性内皮细胞的分化起始窗口、谱系演化路径及关键调控网络，为血管发育研究提供了兼具高分辨率、全时程覆盖的里程碑式资源。

本研究的突破性主要体现在三个方面：第一，在资源构建上具有显著的系统性与完整性。研究以0.5天为间隔，跨越整个胚胎发育期，成功捕获超过7万个内皮细胞，建立了迄今最全面的胚胎内皮发育动态图谱。第二，在科学发现上具有重要深度。研究不仅揭示了内皮细胞的转录组动态，更首次明确内皮细胞器官特异性分化起始于胚胎中晚期（E9.0–E13.5），并具有器官异质性的时序特征；通过跨物种整合分析，进一步揭示了人与小鼠肺内皮在发育轨迹与关键分化阶段上的高度保守性，强化了小鼠模型在转化研究中的适用性。第三，在机制研究上形成了完整闭环。团队基于图谱筛选出肺内皮细胞富集转录因子Casz1，并利用内皮细胞特异性条件敲除小鼠，系统阐明了Casz1在调控肺血管生长、内皮亚群分化及内皮-上皮相互作用中的核心功能，实现了从数据挖掘到机制验证的研究范式。

这项研究首次在全胚胎尺度、高时间分辨率下描绘了内皮细胞器官特异性分化的动态全景，更新了对血管发育时序与调控逻辑的认识，为理解器官发生中细胞命运决定的普遍规律提供了新视角。该图谱也为后续整合空间转录组、表观基因组等多维度数据，系统解析血管发育调控网络奠定了基础。未来，进一步拓展该图谱至更多器官及疾病模型，有望持续推动血管生物学向精准化发展，并为相关疾病的机制研究与治疗策略提供重要线索。

专家点评

刘兵（解放军总医院第五医学中心）/兰雨（中国医学科学院血液学研究所）

中国科学院广州生物医药与健康研究院、华南理工大学、广州国家实验室和西湖大学联合团队近期在 Cell 上发表的研究，系统解答了血管生物学 领域 一个长期悬而未决的问题：血管内皮的器官特异性是如何在发育过程中建立并逐步确立的？该工作通过构建小鼠胚胎内皮发育的高分辨率时空图谱，首次明确揭示：内皮细胞在胚胎发育的孕中期（E9.0–E13.5）经历了一个从非器官型向器官型的根本性转变，且不同器官内皮的“特化”时间窗存在显著差异（如心内膜最早，肺、肝等器官随后）。

本研究构建的“单细胞时间序列胚胎发育内皮细胞图谱”（STED-EC atlas）覆盖了从E7.0至E19.0共26个时间点，横跨8个器官，获得了超过7万个高质量内皮细胞转录组数据。其以半天为间隔的密集采样策略，首次在如此高时间分辨率下捕捉到内皮细胞从发生到器官特异性建立的连续动态过程。通过整合组织标签、无监督聚类、随机森林分类与已知分子标志物，该研究成功注释了包括中枢神经、肺、肝、心内膜等在内的十余种内皮亚群，并鉴定出大量器官特异性表达基因与信号通路，为领域提供了前所未有的系统性数据资源。

尤为关键的是，研究不仅描述了这一转变过程，更以肺血管为例，阐明了其内在分子机制——肺内皮富集的转录因子Casz1通过调控旁分泌因子FGF1的表达，主动指导肺上皮细胞的增殖与肺泡形成。这强有力地证明，内皮细胞并非被动响应器官信号，而是通过主动的“血管分泌”信号，在空间与时间上精确调控器官原基的发育。在机制探索上，研究团队运用了内皮特异性条件敲除小鼠、单细胞转录组测序、CUT&Tag染色质结合分析、以及内皮-上皮细胞共培养体系等多种技术，层层递进地验证了Casz1在肺血管发育中的多重功能：既调控Vegfa、Kdr等经典血管生成基因，也影响Car4+毛细血管亚群的分化，更通过直接结合并激活Fgf1的转录，介导了内皮对上皮增殖的调控。这一完整的作用链条，清晰揭示了器官特异性内皮如何作为发育调控中枢，协调血管形态发生与实质器官生长。

这一发现将研究视野引向一个更深层、更富挑战性的前沿领域：在器官发生的早期阶段，于空间原位的时空尺度上，血管内皮细胞与器官原基之间究竟存在怎样动态、双向的相互作用网络？本研究揭示的Casz1-FGF1轴仅是一个范例。未来，借助空间多组学、高分辨率活体成像等技术，系统解析不同器官原基（如肝芽、肺芽）与其 临近 早期内皮细胞之间的信号对话，将不仅阐明器官特异性血管建立的普适规律，更可能揭示血管如何作为“先导支架”和“信号中心”来引导整体器官的形态发生与细胞生态建成。这对于在体外类器官与再生医学中，重建具有完整生理功能的器官（具备器官特异性血管网络并实现血管-实质细胞的正确互作）具有根本性指导意义。

此外，研究还开拓性地进行了跨物种发育轨迹对比。通过整合已发表的人肺胚胎单细胞数据，发现人与小鼠肺内皮在发育轨迹、关键分化时间点（如管腔期转变）及细胞亚群组成上高度保守，但在基因表达模块上存在显著差异。这 一发现进一步引 出了一个亟待解决的问题：其他器官型内皮（如肝窦内皮、血脑屏障内皮）在人与小鼠之间保守性如何？因此，未来的研究 有必要系统性推进 跨物种（如人、猴、鼠）的比较分析。通过构建多物种的器官内皮发育图谱，才能精准区分哪些调控通路是器官功能所必需的（进化保守），哪些是物种特有的，从而为人类发育生物学研究、疾病建模以及寻找可靠的临床前动物模型，提供不可或缺的进化视角与分子依据。

综上所述，本项工作标志着我们从 发现 内皮具有异质性，迈向了理解其异质性起源、建立机制与功能输出的新阶段。它不仅仅回答了一个重要的发育生物学问题，更为整个血管生物学和再生医学领域指明了未来探索的核心方向：在时空尺度上解析血管-器官互作的编码逻辑，并通过跨物种研究锚定人类血管发育与再生的关键调控节点。

专家点评

周斌（中国科学院分子细胞科学卓越创新中心）

生物体内的血管网络是为全身供应氧气 ，免疫细胞及 各种养分的基础 支撑系统 ，内皮细胞作为血管壁最内层的单层扁平细胞，是构成这一复杂网络的核心结构和功能单元。它们不仅共同承担着维持血管通透性、介导炎症反应等基础生理功能，更通过展现出显著的器官特异性异质性，精准适配不同组织的独特微环境与功能需求。例如，血脑屏障的内皮细胞通过紧密连接严格控制物质交换，而肝窦内皮细胞则呈现开放式窗孔结构以高效完成物质代谢。 然而在发育过程中，所有的内皮细胞均起源于共同的前体细胞，目前内皮细胞在发育过程中何时，如何被特化出组织特异性以及该特化的生物学意义还未被揭示。

在该项研究中，研究者以半天为时间间隙 ， 精细 跨越小鼠胚胎发育全过程（E7.0至E19.0），对8个 关键 器官的内皮细胞进行了高通量单细胞RNA测序，成功获得了“STED-EC ”发育时空 图谱 。利用该图谱，研究者取得了若干突破性发现。他们发现 大多数器官的内皮细胞在胚胎发育的中期（E9.0-E13.5）开始获得其独特的转录组特征 ，并在后续发育过程中不断扩大其器官特异性，并且 不同器官内皮细胞的特化启动时间点存在显著差异，且这一时间点往往与该器官自身的快速形态发生和功能成熟期紧密关联，暗示了内皮细胞与实质细胞之间存在协同发育。 另外， 研究从功能层面深化了对器官特异性的理解 ，研究者发 现内皮细胞中富集的信号通路与其所在器官的生理功能高度相关 ，比如 肝窦内皮细胞则富集与氨基酸代谢、激素合成相关的通路 ，这 表明内皮细胞的器官特异性分化并非简单的“ 细胞 标 志 物”表达，而是其功能特化的直接体现 ，体现了其对于器官构建及功能维持具有关键性作用，而其构建的丰富的数据库为 后续深入探讨各器官内皮细胞特定功能的分子机制提供了极为珍贵的数据基础和明确的指导线索 。比如发现很多新的器官特异性内皮细胞的分子标记物可以用于体内细胞功能研究，也可以用于将来内皮细胞特异性靶向治疗。并且，通过对比人类与小鼠肺脏发育的时间轴，研究者揭示了 二者在核心发育阶段（如管状期向囊状期转变）和关键细胞亚群（如Car4+肺泡毛细血管）上的高度保守性，同时也明确了大量物种特异性的基因表达差异 ，为后续利用小鼠模型探究人类生理机制的可行性提供了有力的指导依据。利用该数据库，研究者挖掘出 Casz1是肺脏内皮细胞中一个高度特异且保守的关键调控因子 ，通过功能性验证了其对于内皮细胞的血管生成以及上皮细胞发育的重要调控作用。

该研究开发的 “STED-EC图谱” 是一个极具价值的公共资源平台，为 全球研究者探究不同发育时期、不同器官内皮细胞的分子演变规律与功能奥秘，提供了系统性的数据基石和强大的理论框架 。 这项工作不仅为血管发育生物学提供了 精细的深度探讨 ，也为理解和治疗先天性血管畸形、器官再生障碍等疾病提供了重要的理论依据和分子靶点。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00049-8

制版人： 十一

参考文献

1. H. G. Augustin, G. Y. Koh, A systems view of the vascular endothelium in health and disease.Cell187 , 4833-4858 (2024).

2. H. G. Augustin, G. Y. Koh, Organotypic vasculature: From descriptive heterogeneity to functional pathophysiology.Science357 , (2017).

3. C. Lange et al. , Relief of hypoxia by angiogenesis promotes neural stem cell differentiation by targeting glycolysis.EMBO J35 , 924-941 (2016).

4. M. Rasanen et al. , VEGF-B Promotes Endocardium-Derived Coronary Vessel Development and Cardiac Regeneration.Circulation143 , 65-77 (2021).

5. Q. Shen et al. , Endothelial cells stimulate self-renewal and expand neurogenesis of neural stem cells.Science304 , 1338-1340 (2004).

6. J. Kalucka et al. , Single-Cell Transcriptome Atlas of Murine Endothelial Cells.Cell180 , 764-779 e720 (2020).

7. D. T. Paik et al. , Single-Cell RNA Sequencing Unveils Unique Transcriptomic Signatures of Organ-Specific Endothelial Cells.Circulation142 , 1848-1862 (2020).

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