UKB+孟德尔随机化发Nature子刊：哪种咖啡有助于血糖管理？

2025年12月，Nature子刊《npj Science of Food》发表了一篇文章，通过孟德尔随机化探讨不同咖啡饮用模式对糖化血红蛋白水平的影响。研究显示，不加糖的过滤咖啡能显著促进韦荣氏球菌属丰度，进而降低糖化血红蛋白水平，为咖啡-肠道菌群-代谢轴研究提供了新见解。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41538-025-00655-w

研究背景

短链脂肪酸在血糖管理的研究中受到了越来越多的关注，特别是丙酸盐。近期研究发现其可显著降低血糖水平。另有基础研究证明，双歧杆菌属、韦荣氏球菌属、副拟杆菌属，阿克曼氏菌等有益肠道菌群，可以通过产生丙酸盐抗炎降糖。

关于咖啡在降低血糖上的益处，不同研究的结果并不一致。有研究表明，咖啡成分或可通过影响肠道菌群的组成和功能，间接影响代谢健康。

合理推测，咖啡对血糖水平影响的差异性，可能是由于不同的咖啡饮用模式（如无咖啡因咖啡、过滤咖啡、加奶速溶咖啡等）及其与有益肠道菌群的相互作用。

本研究使用孟德尔随机化方法探索不同咖啡饮用模式与糖化血红蛋白（HbA1c）之间的关联，评估产生丙酸盐的有益菌的调节作用，并量化其直接和间接效应的大小。

研究方法

本研究使用四种产生丙酸盐的有益菌属进行两样本孟德尔随机化分析：双歧杆菌属、韦荣氏球菌属、副拟杆菌属，阿克曼氏菌属，以其作为中介变量，探究这些菌群在不同咖啡饮用模式与HbA1c关联中的中介作用。

不同咖啡饮用模式包括：低咖啡因咖啡、过滤咖啡、加奶过滤咖啡、加奶速溶咖啡、加人工甜味剂咖啡、加糖咖啡。

图.A，核心假设1：选定的遗传变异，即工具变量，必须与暴露因素存在显著统计学相关性。B，独立性：遗传变异与任何潜在混杂因素无关联。C，排他性：遗传变异仅能通过暴露因素对结局变量产生影响。

数据来源

咖啡饮用模式和HbA1c水平的全基因组关联研究（GWAS）数据来自英国生物银行（UKB：https://www.ukbiobank.ac.uk/）。UKB收集了英国50万名参与者相关数据。

肠道微生物的GWAS数据源自MiBioGen联盟（https://mibiogen.gcc.rug.nl/），该联盟整合了24个队列，共包含18,340名参与者。

与HbA1c及咖啡饮用模式相关的单核苷酸多态性位点（SNPs）从IEU Open GWAS项目获取（mrcieu.ac.uk）。筛选获得独立SNP位点作为工具变量，并基于欧洲千人基因组计划的基因数据评估这些SNP位点间的连锁不平衡情况。使用PhenoScanner数据库对每个SNP位点进行逐一筛查，确保纳入的SNP位点仅通过暴露因素与结局变量产生关联。

统计分析方法

本研究采用逆方差加权法（IVW）作为主要分析方法，同时辅以孟德尔随机化Egger回归、加权中位数法、加权众数法和稳健调整轮廓评分等方法，共同评估暴露因素与结局变量之间的因果关联。

IVW方法通过构建不含截距项的回归模型，并以结局方差的倒数作为权重进行加权计算，当所有纳入的SNP位点均为有效工具变量时，该方法可获得最精确的估计结果。

中介效应比例指总效应中通过中介路径解释的百分比，即中介占比=(间接效应÷总效应)×100%。

研究结果

有益菌属对HbA1c的影响

IVW分析显示，双歧杆菌属、韦荣氏球菌属、副拟杆菌属，阿克曼氏菌属对HbA1c水平存在保护作用。HbA1c与所有菌属不存在反向因果关系。

图.孟德尔随机化分析，四种有益菌属对HbA1c的影响

不同咖啡饮用模式对HbA1c的影响

六种咖啡饮用模式中，仅过滤咖啡与HbA1c水平存在统计学显著关联。IVW分析显示，过滤咖啡与HbA1c水平显著降低相关（OR=0.97，95%CI：0.94-0.99，P=0.04）。其他咖啡饮用模式均未显示与HbA1c水平存在显著关联。未发现HbA1c水平对咖啡饮用模式存在反向因果关系。

表. 孟德尔随机化分析，不同咖啡饮用模式对HbA1c的影响

不同咖啡饮用模式对有益菌属丰度的影响

IVW分析中：

• 加糖咖啡与双歧杆菌属显著正相关（OR=1.56，95%CI：1.05-2.33，P=0.03），与韦荣氏球菌属呈负相关（OR=0.65，95%CI：0.423-0.99，P=0.05）。

• 过滤咖啡与韦荣氏球菌属显著正相关（OR=1.29，95%CI：1.03-1.63，P=0.03）。

• 加奶速溶咖啡与双歧杆菌属显著负相关（OR=0.71，95%CI：0.523-0.97，P=0.03）。

• 其他三种咖啡饮用模式未发现与四种菌属存在统计学显著关联。

不同咖啡饮用模式与这些菌属丰度间不存在反向因果关系。

咖啡饮用模式与HbA1c水平关联中，不同菌属的中介作用

中介效应分析中，韦荣氏球菌属在过滤咖啡与HbA1c水平的关系中起显著中介作用。具体而言，过滤咖啡摄入与韦荣球菌属丰度呈正相关（βa = 0.26, 95%CI: 0.923–0.98, P < 0.01），而韦荣球菌属与HbA1c水平呈显著负相关（βb = -0.05, 95%CI: 0.923–0.98, P < 0.01）。据其计算的间接效应具有统计学意义（βc' = -0.013*, 95% CI: -0.023–0.01, P < 0.01）。

值得注意的是，过滤咖啡对HbA1c水平的直接效应仍然显著（βc = -0.03, OR = 0.97, 95% CI: 0.943–0.99, P = 0.04），表明存在部分中介效应。其中通过韦荣氏球菌属的间接效应占总效应的43.33%。

图.过滤咖啡通过影响韦荣氏球菌属实现对HbA1c水平的完全中介作用

本研究通过两样本孟德尔随机化分析发现一条重要中介通路：过滤咖啡通过提升韦荣氏球菌属丰度进而降低HbA1c水平，韦荣氏球菌属的间接效应占总效应的43.33%。该发现为理解咖啡对血糖代谢的调控机制提供了新视角，咖啡-韦荣氏球菌属-HbA1c调控轴具有重要临床转化价值。

基于研究结果给出以下建议：

• 适量饮用不加糖的过滤咖啡。研究表明其生物活性物质可有效促进有益肠道菌群生长。

• 研究结果强调应避免在咖啡中添加糖或高脂牛奶。添加这些成分后不仅增加热量摄入，更重要的是可能抑制生产丙酸的细菌的代谢活性，进而削弱咖啡的健康效益。对于习惯在咖啡中添加糖或牛奶的人，建议逐步减少添加量直至过渡到饮用纯咖啡。

• 可考虑同时补充益生元或膳食纤维，这些营养物质能进一步促进相关细菌生长，增强咖啡的代谢调节作用。

• 针对肠道菌群多样性偏低或存在代谢紊乱的患者，建议在医师指导下实施个体化膳食干预。干预方案需综合考虑患者的咖啡耐受程度、现有饮食习惯及代谢状况等因素，制定适宜的咖啡摄入方案。同时建议定期监测血糖水平与肠道菌群变化，及时调整干预策略，以达到最佳干预效果。

研究局限性

• 现有GWAS数据库的分析主要反映欧洲裔人群的遗传特征，影响研究结果的普适性，还可能掩盖由基因多态性、表观遗传修饰与环境因素交互作用产生的种族特异性代谢调控模式。

• 研究仅聚焦于四种菌属的中介效应，未能全面评估肠道微生态系统的动态平衡及其代谢组协同网络。

• 研究未能建立精确的剂量反应关系模型，不同咖啡制备工艺与摄入量对肠道菌群组成及其代谢活性的调控作用仍需进一步量化。

• 横断面研究设计存在固有的局限性，制约了对微生物群落时序演变及其与宿主代谢相互作用的深入解析。

研究结论

不加糖的过滤咖啡能显著促进韦荣氏球菌属丰度，进而降低糖化血红蛋白水平。研究为咖啡-肠道菌群-代谢轴研究提供了新见解，并为糖尿病管理提供了实用指导，强调了咖啡制备方式和饮食习惯在其健康效益中的重要性。

参考文献：npj Sci Food10, 8 (2026). https://doi.org/10.1038/s41538-025-00655-w