创新型治疗用生物制品注册生产现场核查情况分析及思考

摘要

通过创新型治疗用生物制品注册生产现场核查情况分析，梳理了2021—2023年创新型治疗用生物制品的申报情况及注册生产核查启动情况，对相应注册生产现场核查中出现的共性问题进行归因归类并提出建议，以期为药品注册申请人在创新型治疗用生物制品的研发和注册方面提供有益参考。同时，也为持续改进药品生产管理水平、提高质量风险管理能力、落实药品全生命周期管理提供借鉴。

正文

自2015年以来，我国药物研发取得了突飞猛进的发展，并始终保持旺盛的创新活力，在众多领域实现了从无到有的重大突破[1]。事实上，一系列药品审评审批改革系列措施的实施为我国创新药的发展构建了良好的生态环境[2-7]，促进了药品创新和仿制药发展，提高了创新药上市审批的效率。近年来，创新药的研发成果显著，药品注册申请情况分析也说明了这一点。生物制品研发更是取得了突飞猛进的发展，生物制品的注册申请数量呈大幅增长趋势[8]。创新型治疗用生物制品多集中在抗肿瘤药物领域，为患者提供了更多可靠的治疗选择，充分展现了新药的临床价值。《药品注册管理办法(2020年版)》(以下简称“《注册管理办法》”)实施后，实现了审评、注册核查并行开展。药学注册核查是使用申请人提交的注册用申报资料进行注册核查，而且对于创新型治疗用生物制品，因品种生产工艺的创新性和复杂性，以及研发生产主体中新企业占比较高等因素，在注册生产现场核查中发现药品注册申请人(以下简称“申请人”)及生产企业在质量管理和质量控制以及生产管理等方面还存在诸多不足，该类产品的药学生产质量管理水平和能力还有待加强。本文梳理了2021—2023年创新型治疗用生物制品的药学注册生产现场核查启动的基本情况，并且对注册生产现场核查中发现的常见问题进行了归因归类分析，提出相应建议，以期为创新型治疗用生物制品的研发、注册及生产企业的生产管理提供有益参考。

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数据来源

本研究选择了2021年1月—2023年12月受理的创新型治疗用生物制品为研究对象，具体范围为已启动药学注册核查并且药学注册核查报告已返回的品种。2021—2023年，国家药品监督管理局药品审评中心共受理创新型治疗用生物制品(Ⅰ类创新药)注册申请69件，涉及53个品种(按申报适应证计)，对于同一品种申报不同适应证，药学注册核查启动任务按一个药学核查任务计算，本次纳入药学注册核查数据信息整理和统计分析的品种数为44个。

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2021—2023年创新型治疗用生物制品情况和分析

从申报上市的创新型治疗用生物制品的适应证分类来看(见表1)，2021—2023年申报品种(53个)的适应证主要集中在抗肿瘤药物，占比达52.8%，说明抗肿瘤药物发展迅速。但随着创新型治疗用生物制品的不断发展，到2023年，除抗肿瘤药物外，其他适应证的创新型治疗用生物制品也在不断涌现，如循环系统疾病药物、呼吸系统疾病及抗过敏药物等。

从申请人或生产企业的地域分布情况来看，2021—2023年申报上市的创新型治疗用生物制品申请人的地域分布涵盖13个省市，其中长三角区域(江苏、上海、浙江) 31个，占比58.5%; 粤港澳大湾区(广东) 8个，占比15.1%; 川渝地区(四川、重庆) 5个，占比9.4%。从生产企业的地域分布情况来看，长三角区域(江苏、上海、浙江) 29个，占比54.7%; 粤港澳大湾区(广东) 8个，占比15.1%; 川渝地区(四川、重庆) 5个，占比9.4%。上述数据显示，创新型治疗用生物制品的地域分布相对集中，主要在经济发达的沿海区域以及近些年生物医药发展迅猛的川渝地区。上述区域随着产业集群快速发展，服务体系快速更新，研发和生产能力快速形成并日趋完善，已成为国内创新型生物制药领域的聚集地。

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基于风险启动注册生产现场核查风险评估情况

3.1 风险评估原则

《注册管理办法》实施后，明确了注册核查启动和完成的时间节点。以风险管理为基础的理念贯穿始终，时限的明确进一步实现了药品注册总时限和申报的可预期性[9]。《注册管理办法》的相关配套文件《药品注册核查检验启动工作程序(试行)》(国家药监局药品审评中心2021年第54号通告)[10](以下简称“《启动工作程序》”)明确了注册核查启动的原则和工作程序。对于治疗用生物制品的创新药，品种因素为高风险情形，研发生产主体合规因素则可能是高风险、中风险或低风险。根据风险评估就高原则，对于创新型治疗用生物制品原则上均需启动药学注册核查。

3.2 注册核查启动风险等级情况

基于风险启动注册生产现场核查情况，从品种因素风险等级和研发生产主体风险等级进行了统计分析(见表2)。创新型治疗用生物制品品种因素均为高风险情形，但是研发生产主体因既往接受核查的情况不同，风险等级有所差别，同一研发生产主体风险等级也有所变化。44个品种启动时的合规风险等级，按照高、中、低风险比例分别为65.9%，4.5%，29.5%。其中合规因素高风险为“生产企业无同剂型品种上市且近3年未接受过注册核查”的品种数为30个，占比达65.9%，可见创新型治疗用生物制品涉及的生产企业中新企业数量占比较高。

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注册生产现场核查情况和问题分析

4.1 注册生产现场核查总体情况分析

注册生产现场核查报告主要从质量管理、厂房与设施、设备、物料、批量生产、质量控制、数据可靠性等方面的核查要点进行核查[11]。按照《药品生产质量管理规范》(2010年修订)[12]对核查中发现的问题进行归类，来确定申报品种的商业化生产条件和能力、数据可靠性、申报资料的真实性，以及商业化生产规模下相关生产和质量控制活动与申报资料(如处方、生产工艺、质量标准、关键设施设备等)的一致性。

根据《注册管理办法》和《生产监督管理办法》要求，“需要上市前药品生产质量管理规范检查的，由药品核查中心协调相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门与药品注册核查同步实施。”本次纳入统计的44个品种，均是注册生产现场核查与上市前的药品生产质量管理规范符合性检查同步开展，在生产现场核查中均未发现严重缺陷，14个品种存在主要缺陷，涉及10家生产单位。存在主要缺陷的品种，启动注册核查合规风险评估等级为高风险的情形占比为70.6%，主要原因是该生产企业近3年无同剂型品种上市且未接受过注册核查。可见，在注册核查过程中无生产经验的新企业或者创新型药品存在重大不合规风险的情形相对较多。通过对注册核查中发现的问题进行归纳分析，主要缺陷问题类型中，“确认与验证”方面的问题最多，占主要缺陷问题的33.3%，其次为“质量控制和质量保证”和“附录问题(无菌药品)”方面的问题，分别占主要缺陷问题的18.5%和14.8%。质量管理、文件管理以及机构与人员等方面的问题均低于10%。一般缺陷问题类型中，“质量控制和质量保证”方面的问题最多，占一般问题的25.5%; 其次是“文件管理”，占一般问题的21.8%; “附录问题(无菌药品)”和“确认与验证”分别占一般问题的13.8%和10.3%; 其他缺陷问题均低于10%。核查发现问题类型总体与主要缺陷问题趋同(见表3)。

4.2 注册生产现场核查常见问题

对44个品种在生产现场核查中发现问题的主要缺陷和一般缺陷情况进行了归因归类。对生产现场核查发现的问题进行总结，发现主要集中在质量控制与质量保证、文件管理、确认与验证、无菌药品和无菌保证等方面。

4.2.1 质量控制和质量保证

关键批次的实验数据是评价药品符合要求、质量可控的重要指标，其数据的可靠性直接影响到对药品优劣的判断。核查中常见的问题有以下几方面。

质量控制实验室管理不规范。操作规程方面，检验操作规程描述不完整或与实际操作不一致; 对照品和参考品管理不规范，对照品或参考品领用记录与实际不一致、对照品贮存条件未进行评估、未建立参考品或对照品的制备贮存标定的操作规程、未考察参比品分装的均一性; 分析方法方面，纯度检测方法(毛细管电泳法、分子排阻色谱法)缺乏对杂质检出能力的方法学验证，不能充分证明方法的专属性、准确度或精确度; 记录方面，工艺验证批记录信息不完整，如工艺验证批原液批检验记录中无法追溯细胞批次代次或细胞库信息; 检验操作方面，试验操作或仪器校验未按照操作规程执行。

变更控制的评估、文件、研究等不全面。变更风险评估不充分，未评估变更对于生产工艺或现行操作规程及其他相关质量文件等的影响，微生物污染风险评估不充分; 变更文件修订不及时不完全，制剂批量增加的变更涉及多项工艺参数和耗材的变更，实施的变更研究内容未在变更文件中体现; 变更研究不充分，如关键包装材料未进行变更后的稳定性研究或未按验证方案进行中控取样和检验。

偏差调查不规范。调查程序不完善，对异常数据规定不够明确，对偏离历史检测趋势的数值缺乏判定依据; 偏差识别不准确不及时; 偏差调查不充分，部分检验结果超出法定标准(out of specification，OOS)/检验结果超出预期的趋势或范围(out of trend，OOT)调查不充分，偏差原因分析不到位; 偏差调查内容不全面，如对已超标的检测结果进行偏差调查后，仅对超标样品原样进行复测，未对同一序列测定的其他检测合格样品进行全面调查分析。

供应商评估和批准管理不规范。供应商质量档案内容不完整，企业未能按照自行制定的供应商管理程序提供所需的供应商文件; 质量协议内容不全，如未要求供应商出厂报告确认关键物料的纯度，未制定相应的接受标准或质量标准文件; 供应商审计报告内容不全，如未对供应商的委托检验协议明确受托方需接受药品监管部门检查的要求; 供应商变更后未进行质量评估或评估不充分，如改变物料供应商后未对新的供应商进行质量评估。

4.2.2 文件管理方面

文件是质量保证系统的基本要素，企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。核查中常见的问题主要有以下几方面。

文件管理不规范、不全面，部分操作性欠缺。工艺规程描述不详细，缺乏可操作性，部分信息不准确，制检规程制定不全面，文件体系中缺乏详细的执行方式和过程描述; 企业起草的制造检定规程、操作规程、实际生产工艺、内控质量标准之间部分内容描述不一致。

批生产记录不规范。批生产记录不完整，如制剂批生产记录的配制记录缺少剩余辅料浓缩液和缓冲液的数量和处理记录，部分操作过程记录缺失，缺少生产过程中使用的仪器型号、频率等内容; 批生产记录格式设计不合理，造成操作人员记错位置; 批生产记录管理存在不足，批记录中物料代码、内部批号等应记录的信息填写晚于实际生产操作。

4.2.3 确认与验证

企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。但根据注册现场核查发现的问题，生产企业在这方面的管理能力仍需持续改进和提高。注册生产现场核查中发现的问题主要有以下几方面。

关键设施、设备验证不全。仪器设备性能确认、验证或报告内容不全，如生物反应器、亲和层析系统、阴阳离子层析系统的验证方案采用不同产品进行验证，但未考虑不同产品的工艺差异性; 部分设备确认和验证方案设计不充分，如对于搅拌的均匀性验证未描述pH探头的放置位置和放置点的数量。

文件与记录的确认与验证未达到预定目标。未根据验证的结果确认工艺规程和操作规程，造成确认报告的结果与接受标准不符; 微生物限度检查方法适用确认报告规定的验证样品检验量与企业现行质量标准中规定的微生物限度检验量不一致。

清洁验证不完全，不能有效防止污染和交叉污染。清洁验证方案中清洁程序与操作规程不一致; 清洁验证方案中未充分评估共线品种情况、最差条件等; 清洁验证项目设置不全，无法保证清洁效果，如操作中层析介质与层析系统同步进行，但层析工序的清洁验证仅验证微生物相关指标，无其他关键性指标的验证。

确认与验证的风险评估不充分。未对验证过程中出现的偏差进行调查或调查不充分，如未对注射用水存在的环境异常及使用频率开展风险评估，以便确定注射用水贮存和分配系统性能; 未根据使用情况对关键设备进行定期确认; 风险评估支持依据不充分，如部分仪器使用前确认与验证的评估依据文献和经验无数据支持。

4.2.4 无菌药品和无菌保证

从工艺流程来看，生物制品的生产工艺复杂、生产周期较长、无菌风险点较多，因此需要对每一个生产环节都制定稳健的控制策略，确保最终产品能够满足质量标准的要求[13]。常见问题有以下三方面。

无菌生产工艺方面。主要体现为: 无菌生产工艺验证不充分，如工艺验证批由原1批原液配制1批制剂改为2~3批原液配制1批制剂，培养基无菌模拟灌装在工艺验证批后进行，但未按照变更后的验证批配置工序进行多批原液配制1批制剂形式模拟; 无菌生产所用细胞培养器具湿热灭菌工艺验证不充分，培养基模拟罐装未考虑罐装间人数、罐装间清洁效期、器具清洁效期的最差条件; 无菌工艺模拟配制培养基量、实际使用培养基的量与最终培养容器的培养基使用量未进行物料平衡; 无菌工艺验证记录不完整，未结合最大产能的验证情况描述不同操作间同时进行操作的情形。

无菌操作方面。主要体现为: 关键洁净区操作不完善，未评估操作人员多次反复在A级与B级洁净区穿越的风险，且未在关键工序后及时对人员进行微生物取样; B级洁净区准入物品清单未明确分装后物料的传递方式，且现有传递方式的合理性无数据支持; 无菌操作不规范，无菌灌装间未根据不同物品特点和包装形式对物品通过层流传递窗进入B级的操作做详细规定; 厂房设施设备设计和控制、生产用物料和器具物品传递使用和清洁消毒等风险评估不充分。

洁净度级别及环境监测方面。主要体现为: 环境监测位点和采样时间节点代表性不足，如表面微生物采样未考虑跨级别传入耗材使用后的取样; 环境监测采样相关参数记录不完整，存在少记录或漏记录的情况，如沉降菌监测考虑不全，未包含全部需进行沉降菌监测的生产过程; 更衣室设置不合理，未充分评估B级更衣室洁净环境对产品无菌保障的影响; 洁净服清洗不规范，如洁净服未按照不同洁净级别进行灭菌和烘干，造成洁净服可能被污染的风险。

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相关思考和建议

5.1 落实申请人主体责任

《注册管理办法》实施后，审评与核查“并联”，对申请人落实申请人主体责任、提升注册风险控制能力和水平提出了更高要求。申请人在申报前，应严格按照药品审评、药品核查等技术机构的要求完成相关药学研究内容，充分评估相关品种申报的合理性、申报资料的准确性。《注册管理办法》第三十四条规定: “申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验的准备后，提出药品上市许可申请。”也就是说，申请人在申报前就应具备申报品种商业化生产的条件，符合相关药品生产管理规范(good manufacturing practice，GMP)要求，同时做好注册核查的准备，以确保注册核查启动和实施的顺利进行。

5.2 加强生产过程中常见共性问题的改进

通过对创新型治疗用生物制品注册生产现场核查问题的分析，可以看出注册核查发现的问题中，除了注册生产现场核查关注的问题外，还包括GMP核查的规范性问题。总结常见共性问题发生的原因主要有以下几点: ①创新型生物制品生产要求较高，过程控制相对复杂，生产周期较长; ②创新型治疗用生物制品生产单位中未接受过药学现场核查的新企业占比较高，生产经验和管理经验不足; ③注册核查与上市前的GMP符合性检查一并开展需进行动态核查，对注册核查要求和生产质量的控制水平要求更高。

创新型治疗用生物制品的研发、注册与生产需兼顾科学性与合规性[14]。结合本次分析研究，建议申请人及相应的生产企业在做好接受注册核查准备的基础上，重点关注质量控制与质量保证、文件管理、确认与验证以及无菌保证能力等发现问题较多的方面，并结合本企业创新型治疗用生物制品研发生产的特点，强化对影响产品关键质量属性的风险识别，持续优化质量风险控制措施，逐步降低生产过程中可能发生且影响产品质量的风险，对药品的生产和质量进行持续改进，系统性提升生产管理水平，从而持续保证药品生产质量，落实药品全生命周期管理理念。

参考文献:详见《中国新药杂志》 2026年 第35卷第2期

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