Molecular Psychiatry | 谢鹏团队基于抑郁症患者多组织蛋白质组学绘制差异分子网络及生物学功能图谱

抑郁症是一种常见且严重的精神障碍，全球有超过 3 亿人受其影响，是全球致残的主要原因之一。其发病机制涉及遗传、神经生化、神经内分泌及心理社会等多因素的复杂交互作用，至今仍未完全阐明。在精准医疗时代，从分子层面系统解析抑郁症的病理机制，对于开发新型诊断工具和治疗方法至关重要。蛋白质作为基因表达的最终执行者和生命活动的直接承担者，其表达水平、翻译后修饰和相互作用网络的异常，与抑郁症的发生发展密切相关。然而，该领域研究长期面临两大瓶颈：一是不同研究间结果可重复性低；二是以往研究多聚焦于单一组织（如脑或血液），难以捕捉抑郁症作为一种系统性疾病所涉及的复杂跨组织对话。

为了系统克服这些挑战， 重庆医科大学谢鹏教授团队在国际 精神病学期刊Molecular Psychiatry上发表了题为Differential protein network and biological functions atlas from multi-tissue proteomics in patients with depression的重要研究。该研究大规模整合了来自抑郁症患者脑组织、脑脊液、外周血和尿液的多组织蛋白质组数据，构建了一个全面的蛋白质调控网络图谱，深刻揭示了抑郁症患者中枢与外周系统存在的广泛而协同的蛋白质失调模式。

研究团队从其自主研发并维护的“抑郁症蛋白质与代谢物数据库”（ Pro-MENDA ）中，系统筛选并纳入了 39 项高质量研究，涵盖总计 1804 例样本。通过“投票计数”统计算法对数据进行分析，最终在脑、脑脊液、血液和尿液四种组织类型中，共鉴定出 2094 个差异表达蛋白，绘制出一幅抑郁症多组织分子全景图。

研究发现，不同组织呈现出特征鲜明但又相互关联的蛋白质表达谱。在脑组织中，胶质纤维酸性蛋白（ GFAP ）的表达一致性下调，而组氨酸三联体核苷酸结合蛋白 1 （ HINT1 ）、细胞色素 C （ CYCS ）和 ATP 合成酶 β 亚基 （ ATP5F1B ）等蛋白则显著上调。这些变化指向抑郁症大脑中星形胶质细胞功能异常、线粒体能量代谢障碍和突触活动受损等核心病理过程。尤为值得注意的是，对前额叶皮质、前扣带回和垂体等不同脑区的分析显示，各脑区的差异蛋白几乎没有重叠，这表明抑郁症在不同脑区可能通过截然不同的分子通路发挥作用，例如前额叶皮质侧重于突触与能量代谢，而垂体则更多与激素分泌和应激应答相关，揭示了抑郁症脑内病理的复杂性与区域性。

在外周系统中，研究同样发现了疾病信号。血液中 Serpin 家族 F 成员 1 （ SERPINF1 ）的下调和 Afamin （ AFM ）的上调，提示全身性免疫炎症反应和脂代谢紊乱。脑脊液的蛋白质组则富集于补体激活和血小板脱颗粒等相关通路。甚至在尿液中，也检测到与中性粒细胞激活相关的蛋白变化，暗示了抑郁症可能伴随的全身性免疫激活状态。

最为关键的发现之一是，研究团队成功在脑、脑脊液和血液这三种关键组织中，鉴定出 13 个共有的差异表达蛋白，其中 Clusterin （ CLU ）作为核心分子尤为突出。对这些共享蛋白的深入分析表明，它们主要参与补体与凝血级联反应以及化学致癌 - 活性氧等通路。这一发现为“脑 - 外周轴”在抑郁症中的作用提供了直接分子证据：大脑内的病理变化（如神经炎症、血脑屏障完整性改变）可能通过特定蛋白泄漏或 HPA 轴（下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴）介导的体液信号，影响外周系统的蛋白质表达；反之，外周的系统性炎症或代谢产物也可能进入中枢，加剧脑内病理。这种双向、循环的交互作用，可能是抑郁症慢性化及共病高发的重要机制。

此外，该研究还对蛋白质翻译后修饰进行了大规模分析，发现磷酸化是抑郁症中最常见的修饰类型。

总的来说，这项研究是抑郁症蛋白质组学领域的一项里程碑式工作。它超越了传统单一组织研究的局限，通过多组织整合分析，全景式描绘了抑郁症的系统性分子网络，将大脑的突触功能障碍、能量 紊乱 与外周的免疫炎症 反应 、代谢失衡有机地联系在一起。这不仅极大地深化了我们对抑郁症作为一种全身性疾病本质的理解，更重要的是，该研究鉴定出的多组织共享蛋白和特异性生物标志物，为未来开发基于 体液 的客观诊断工具、构建多靶点联合治疗策略以及实现抑郁症的分型诊疗与精准干预奠定了科学基础。随着单细胞蛋白质组学、空间蛋白质组学等新技术的融合应用， 抑郁症分子网络 图谱将不断被细化与丰富，指引我们走向 探索 抑郁症的新 开端 。

重庆医科大学向涯洁博士后 和 杜小燕 博士为论文的共同第一作者。 重庆医科大学 谢鹏教授 为通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-026-03443-4

制版人：十一

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