Mol Ther | 耳聋基因DFNB91在听觉系统中的作用机制及治疗策略探究

感音神经性耳聋 严重影响我国人口素质、增加国民医疗支出，造成社会健康的沉重负担 。临床上对于耳聋的治疗常采用佩戴助听器和人工耳蜗移植，但是这两种方法有较多的局限性，因此如何从基因水平防治耳聋的发生发展是近年来的研究重点。 感音神经性 耳聋发生的原因包括遗传因素和环境因素，我国每年的新生儿中有0.1%-0.3%为先天性耳聋，其中超过50%的先天性耳聋是 由 基因突变引起的遗传性耳聋。随着二代测序的广泛应用，越来越多的耳聋基因被发现，目前已有1 3 0多个耳聋基因被发现会导致非综合征性耳聋。SERPINB6是第一个被发现的蛋白酶抑制剂耳聋基因 ，根据耳聋基因的命名原则被命名为 DFNB91 ，该基因的致聋机制和治疗策略还不清楚。

近日，东南大学柴人杰教授和南京鼓楼医院高下教授团队合作在Molecular Therapy杂志上发表了Dysregulation of Serpinb6a-Gch1 axis contributes to DFNB91 deafness that is amendable to gene therapies的文章， 研究团队发现耳聋基因 Serpinb6a 通过抑制GCH1/BH4轴维持听觉功能，使用GCH1的抑制剂DAHP可以有效 挽救 Serpinb6a 缺失导致的听力损失 。 通过 Anc80L65-Myo15载体 将外源 Serpinb6a 递送至 内耳，成功 实现 了 Serpinb6a 敲除 小鼠听力 的长期恢复。

该团队利用 Serpinb6a 敲除小鼠模型进行研究，观察到该基因缺失会引起渐进性听力损失和毛细胞凋亡。通过转录组测序分析，发现 Serpinb6a 敲除会导致 四氢生物蝶呤（BH4） 合成的限速酶— GTP环化水解酶（GCH1） 表达升高。GCH1在 芳香族氨基酸 的代谢中发挥重要作用 ， 其催化产物BH4不仅 影响芳香族氨基酸代谢及儿茶酚胺等神经递质的产生，同时也是多种一氧化氮合成酶（NOS）的活性维持剂，可与NOS紧密结合，利用分子氧，NOS可催化左旋精氨酸生成一氧化氮（NO） 。该团队进一步的实验证明， Serpinb6a 敲除会导致BH4，iNOS及NO产生增加。使用GCH1抑制剂DAHP可以有效缓解 Serpinb6a 缺失导致的听力损失。

为了探究长效挽救 Serpinb6a -/- 小鼠听力的方法，该团队构建了Anc80L65-Myo15-Serpinb6a-HA病毒，该病毒可以靶向性的将外源 Serpinb6a 递送至毛细胞。研究结果发现该外源基因的导入可以长久维持 Serpinb6a -/- 小鼠听力。

以上研究成果不仅明确了耳聋基因 Serpinb6a 在内耳中的作用机制，更为治疗该基因缺失导致的耳聋提供了治疗策略。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.01.030

制版人：十一

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