Plos Pathogens丨鞠斌/鄢仁鸿/张政等揭示新冠病毒突变株诱导的NTD感染增强型抗体新模式

近日，深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院） / 国家感染性疾病临床医学研究中心鞠斌研究员 、张政教授、 南方科技大学 医学院鄢仁鸿副教授等团队合作 在新冠病毒感染增强型抗体方面取得进展。相关研究成果以 A SARS-CoV-2 variant-induced NTD-targeting antibody enhances viral infection via a distinctive binding mode 为题，在线发表于 PLOS Pathogens 杂志 。

新冠病毒通过其表面的刺突蛋白入侵宿主细胞。人体感染新冠病毒后，会产生针对刺突蛋白不同结构域的中和与非中和抗体。其中，一部分靶向刺突蛋白 N 端结构域（ NTD ）的抗体被发现能以不依赖于抗体 Fc 的方式增强病毒对细胞的感染，这类抗体被称为 靶向 NTD 的 感染增强型抗体（ NIEAs ）。 早期研究在新冠病毒原始 株感染 者体内发现了此类抗体，但随着病毒快速进化，尤其是 NTD 区域出现大量突变， 新的突变株是否仍会诱导产生 此类抗体，其特性是否改变， 都有待进一步研究 。

本 研究 从一名初次感染新冠 Delta 突变 株的康复者（此前未曾接种过新冠疫苗）体内，成功分离出一株靶向 NTD 的感染增强型单克隆抗体，命名为 ConD-854 。研究发现该抗体 对 包括 Delta 在内的 大 多数 Omicron 之前 突变 株具有明确的感染增强活性，但对 Omicron 及之后的 突变株 无效 。 本 研究通过 系列 生化实验揭示 ConD-854 抗体的感染增强能力依赖其与刺突蛋白的双价结合 ，增强 刺突蛋白与宿主受体 ACE2 的结合。 随后 利用 高分辨率 冷冻电镜技术， 解析了 ConD-854 抗体与病毒刺突蛋白 NTD 区域形成的复合物三维结构，并与先前报道的原始毒株所诱导的 NIEAs 进行了细致比较。结构分析揭示了一种新的 NIEAs 结合模式： ConD-854 与原始毒株诱导的 NIEAs 虽识别相同的 NTD 区域（均包含 Loop211-215 表位），但二者的结合构象存在显著差异。 ConD-854 抗体轻重链的质心连线方向，相对于已知的 NIEAs ，呈现出近乎垂直的独特取向 。这表明 Delta 突变株 感染依然能够诱导产生靶向相似表位的 NIEAs ，其 NTD 上的突变并未影响这一过程，但抗体结合的结构 模式 可以完全不同。

本研究明确了Delta突变株感染可诱导产生NIEAs，并揭示了靶向NTD的感染增强型抗体与病毒刺突蛋白结合的全新结构模式，丰富了对该类增强抗体作用机制多样性的认识。 该研究还提示，在开发广谱冠状病毒疫苗时，不仅需要聚焦于激发有效的中和 抗体，还 须 考虑某些表位 可能诱导此类感染增强潜能抗体的 可能 。这为设计更安全、高效的疫苗提供了重要的理论依据。

深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院） / 国家感染性疾病临床医学研究中心鞠斌 研究员、张政教授、南方科技大学医学院鄢仁鸿副教授为本文共同通讯作者， 深圳市第三人民医院博士后 李文婷 （已出站） 、专职科研 人员刘聪聪、清华大学博士生李雅宁（已毕业）、西南医科大学硕士 生桂琪（已毕业）为本文共同第一作者。

原文链接：https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1013828

制版人：十一

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