Gut丨张政/鞠斌/廖茂富/夏宇尘等揭示乙肝病毒HBsAg特异性单克隆抗体特征及作用机制

近日，深圳市第三人民医院（南 方科技大学第二附属医院） / 国家感染性疾病临床医学研究中心张政教授、鞠斌研究员、 南方科技大学 生命科学学院廖茂富教授、武汉大学 泰康医学院 （基础医学院）夏宇尘教授 等团队合作在 乙肝病毒 HBsAg 特异性单克隆抗体 方面取得进展。相关研究成果以Characterisationofplasmablast-derived HBsAg-specific antibody and its structural basis for binding to native HBsAg dimer为题 ，在线 发表于Gut杂志。

乙型肝炎病毒（ hepatitis B virus, HBV ）感染仍然是全球重大的公共卫生问题， 慢性 HBV 感染 可 引起 肝硬化和肝癌等 终末期肝病 。 乙肝病毒表面抗原（ HBV surface antigen , HBsAg ）是乙肝疫苗的主要成分，人体接种 乙肝 疫苗 形成的 免疫记忆可以持续多年 ； 一旦再次接触 HBsAg 刺激， 这些 HBsAg 特异性记忆 B 细胞可以迅速分化为浆母细胞，伴随着强烈的克隆扩增并分泌抗体， 率先 对抗乙肝病毒感染 。 然而，当前对于乙肝疫苗接种再应答过程中浆母细胞来源的单克隆抗体特征研究较少 ， 其抗病毒活性和识别抗原的机制均有待进一步阐明。

本研究纳入 一名 乙肝疫苗接种志愿者，再次接受 乙肝 疫苗刺激后第 7 天，血浆中 HBsAg 特异性抗体滴度明显上升，说明体内发生了强烈和有效的抗体再应答反应。项目组利用单个 B 细胞分选和单克隆抗体分离技术，从正在扩增的浆母细胞中鉴定出 92 株 HBsAg 特异性单克隆抗体 。 这些抗体来源于多样的基因家系、拥有不同的 克隆扩增强度，在体外具有较强的中和活性和 ADCP 活性，并且能够交叉识别不同基因型的 HBsAg 抗原。 在 AAV-HBV 小鼠感染模型中，两株代表性抗体（ SY-4 和 SY-23 ）能够显著降低血清中 HBsAg 、 HBV DNA 和 HBV pgRNA 等水平，展现了良好的抗病毒潜力。 随后，项目组利用冷冻电镜技术解析了 SY-23 与 HBsAg 复合物的高分辨率结构， 揭示了高效中和抗体识别乙肝病毒抗原的分子机制。 SY-23-Fab 结合在 HBsAg-dimer 的两侧， 主要利用 抗体的 重链关键氨基酸与抗原形成较强的相互作用 ，点突变等生化实验也证实了这一点 。 此外，在 SY-23-Fab 的 结合帮助下，项目组 成功搭建了 HBsAg 抗原环（ antigenic loop , AGL ） 的原子模型， 揭示了 HBsAg-dimer 的互作和稳定机制， 包括分子内和分子间形成的二硫键等。

该研究阐明了乙肝疫苗接种者浆母细胞来源的HBsAg特异性单克隆抗体的分子特征和抗病毒活性，为乙肝抗体药物的研发提供了候选；SY-23-Fab与HBsAg-dimer的结合模型揭示了抗体-抗原分子的相互作用机制，也为下一代疫苗的设计提供了重要的参考。

此外， 该研究 不同于既往从 疫苗接种者 抗原特异性记忆 B 细胞 中 分离中和抗体的技术路线， 而 是 采用了 从 抗原 再应答阶段 的 浆母细胞 中分离中和抗体的技术路线 ， 所获得的中和抗体更 能反应 再应答 阶段的抗体反应， 也 为 其它病毒感染 抗体分离鉴定提供了研究新范式。

深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院） / 国家感染性疾病临床医学研究中心 张政教授、鞠斌 研究员、 南方科技大学生命科学学院廖茂富教授、武汉大学泰康医学院 （基础医学院） 夏宇尘教授 为本文共同通讯作者， 鞠斌、刘周晴（ 南方科技大学 博士生 ） 、闫虎（深圳市第三人民医院已出站博士后）、刘永（南方科技大学 研究助理教授 ）、张露（武汉大学）、葛向阳（深圳市第三人民医院 研究实习员 ）、王鑫（深圳市第三人民医院副研究员） 为本文共同第一作者。

原文链接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/02/09/gutjnl-2025-336641

制版人：十一

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