免疫系统为何阻止不了肿瘤转移？这项成果破解谜题，登上《细胞》

癌症患者最怕听到“转移”二字，可为何体内免疫系统、免疫治疗并不总能阻止肿瘤转移？最近，上海科学家发现，肿瘤可以通过遗传突变“改造”特定微环境并形成免疫屏障，这正是目前免疫治疗疗效受限的生物学根源之一。2月12日，该成果在线发表于国际顶级学术期刊《细胞》。

论文的通讯作者是王广川，一位80后科学家。5年前，他从美国学成归来，在中国科学院分子细胞科学卓越创新中心建立研究组，开始破解这个科学难题——如果把肿瘤和免疫系统想象成两军对垒，胜败关键或许就藏在这两支“军队”的排兵布阵中。王广川团队发现，很多过往研究只是在细胞尺度上关注肿瘤与免疫细胞的相互作用，相当于是一个个地去分析不同突变形成的微环境，就如同管中窥豹，难以直观全貌。

为了能够高通量研究基因突变与微环境特征及免疫治疗之间关系，王广川与上海交通大学人工智能学院陈洛南教授合作，建立起了一种新型技术平台——CLIM-TIME，用极低成本“看清”了双方的“排兵布阵”。

他们欣喜地发现，391种常见抑癌基因的缺失会让肿瘤在肺部形成各式各样的转移瘤微环境，它们对免疫药物的敏感程度各有不同，大致可以归为7类。其中，有的微环境比较“治疗友好”，比如在因DNA损伤修复基因缺失而形成的转移瘤微环境中，大量免疫细胞可以“长驱直入”，因此肿瘤对免疫药物相当“敏感”；而有的则不太友好，如“髓系细胞富集但T细胞排斥”的微环境，由于导致YAP激活的抑癌基因缺失，会造成大量胶原蛋白沉积在肿瘤中，这如同为肿瘤加上一个凝胶防护罩，将免疫细胞屏蔽在外，肿瘤自然对免疫药物“无动于衷”。

为攻破肿瘤的这个防护罩，研究团队锁定了维持微环境“屏障”结构的一个关键分子LOXL2，只要抑制它，就可减少肿瘤中的胶原蛋白沉积，方便免疫细胞进入肿瘤内部“歼敌”。王广川透露，他们在多个肺癌、肠癌、乳腺癌转移的小鼠模型上进行了尝试，都成功增强了免疫治疗的抗肿瘤疗效。

与此同时，研究团队还利用机器学习，找到了决定转移瘤免疫状态的因果基因，并构建起免疫治疗效果预测模型——只需凭借30个特征基因，在小鼠肿瘤模型上，对于免疫疗法的疗效预测准确率就超过90%。“未来争取向临床转化，造福肿瘤病人。”王广川说。

回国5年就登上顶刊，王广川表示，这份成绩要部分归因于自己有幸加入了淋巴细胞赋能团队。2024年，分子细胞卓越中心发展建制化团队，中心副主任许琛琦研究员建起这个“小而美”的团队，由两名资深研究员与三名优秀的年轻海归科学家组成，“三位年轻人很快都产出了顶刊级论文”。