Cell：王广川/陈洛南/景乃禾团队开发CLIM-TIME技术，揭示转移瘤免疫治疗耐药关键机制，带来治疗新靶点

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

肿瘤微环境（TME）是有效免疫治疗的主要障碍，然而，用于剖析肿瘤微环境空间复杂性及其背景免疫调节剂的高通量扰动图谱方法，目前仍显不足。

2026 年 2 月 11 日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心王广川/陈洛南团队及广州国家实验室景乃禾团队，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：CLIM-TIME identifies metastatic microenvironment modulators for T cell therapy response 的研究论文。

该研究建立一种新型肿瘤微环境空间扰动筛选平台——CLIM-TIME（CRISPR-Laser-captured microdissection Integration Mapping of Tumor Immune Microenvironment）。该平台整合了 CRISPR 筛选、转移肿瘤灶的激光显微切割（LCM），并结合转录组学、去卷积分析及免疫荧光检测，实现对转移肿瘤微环境的系统性空间解析。该研究不仅系统揭示了肿瘤内在突变与肺转移微环境空间结构及免疫治疗应答之间的因果联系，还鉴定出重塑转移灶微环境来提升 T 细胞浸润及治疗疗效的关键靶点。

在这项最新研究中，研究团队开发了肿瘤免疫微环境的 CRISPR-激光捕获显微切割整合图谱——CLIM-TIME（CRISPR-Laser-captured microdissection Integration Mapping of Tumor Immune Microenvironment），这是一个可扩展平台，将 CRISPR 筛选与转移性肿瘤的激光显微切割（LCM）相结合，用于转录组学、去卷积和免疫荧光分析。

CLIM-TIME能够实现空间分辨的肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene，TSG）缺失如何重塑肿瘤微环境（TME）并调控免疫反应的图谱绘制。利用CLIM-TIME，研究团队确定了七种不同的肿瘤微环境（TME）亚型，揭示出 DNA 修复和多梳抑制复合物（PRC）肿瘤抑制基因（TSG）的缺失与对 T 细胞疗法敏感的免疫浸润型肿瘤微环境有关。相比之下，Hippo 信号通路中肿瘤抑制基因的敲除通过促进富含髓系细胞但排斥 T 细胞的肿瘤微环境（TME）的形成，并提高细胞外基质（ECM）水平，从而促进免疫逃逸和治疗抵抗。

针对细胞外基质交联酶LOXL2进行靶向治疗，能够有效重塑转移性肿瘤微环境，增强 T 细胞浸润，提高多种癌症肺转移的治疗效果。

该研究的核心发现：

• CLIM-TIME 空间描绘了肿瘤抑制基因缺失后的肿瘤微环境；

• 定义了 7 种转移性肿瘤微环境亚型，并将其与免疫状态相关联；

• Hippo-YAP 缺失塑造富含髓系细胞且 T 细胞排斥的高细胞外基质微环境；

• LOXL2 抑制可重塑转移灶，改善 T 细胞浸润和免疫治疗效果。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01491-6