【JOC】苄硫醚一锅法氧化为磺酰氟，室温，无惰性气体保护！

磺酰氟是有机合成中一类重要化合物，其 S-F 键兼具优异的热稳定性、水解稳定性与硫中心强亲电性，基于此的硫氟交换反应（SuFEx）作为第二代点击化学的核心，在药物化学、化学生物学、材料科学等领域应用广泛。开发经济、高效、操作简便的磺酰氟合成方法是有机化学的研究重点，现有合成方法存在显著局限：经典方法为磺酰氯的氟 - 氯交换，存在副反应多、烷基磺酰氟易水解的问题，且磺酰氯本身稳定性差、制备困难、商用化程度低。

2025年， 武汉理工大学秦华利团队 报道了一种三氯异氰尿酸（TCCA）介导的可实现苄基硫醚向磺酰氟的 一锅法 高效转化的反应 。该无过渡金属策略在温和条件下进行，操作极其简便且成本低廉，同时能够构建多种烷基和（杂）芳基磺酰氟化合物，提升了合成应用价值。【

J. Org. Chem.

反应条件优化

研究者以苄基 (4 - 氯苯基) 硫醚（1a）为模型底物，以乙腈-水-乙酸为混合溶剂、饱和氟化氢钾水溶液为氟源，系统筛选反应条件：

TCCA 当量筛选：当 TCCA 为 2.5 当量时，高效液相色谱（HPLC）测得目标产物 4 - 氯苯磺酰氟（2a）收率达 94%，当量过高或过低均会导致收率下降；

乙酸用量筛选：确定 104μL 乙酸为最优添加量。

同时，研究者对比了 DCDMH、NCS、SDIC 等其他氧化氯化试剂，相同条件下这三种试剂对模型底物的转化收率分别为 76%、74%、23%，均显著低于 TCCA，证实 TCCA 是该反应的最优氧化氯化试剂。

底物范围探究

在最优反应条件下，研究者探究了该方法的底物兼容性，共验证了多种含不同取代基的苄基硫醚，多数底物能以中高收率得到目标磺酰氟化合物。

苯环含卤素取代基的底物（氯、氟、溴），目标产物收率为 75%-85%（2a-2g）；苯环含三氟甲基、硝基、羧基等强吸电子基的底物，收率为 70%-73%（2h-2j）。

未取代苯环底物收率 70%（2k）；苯环含甲基、乙基、叔丁基等给电子基的底物，收率 70%-78%（2l-2r）；萘环取代的底物（2s）收率 82%；

药物化学中重要的磺酰氟化合物 PMSF（2t）、PyFluor（2x）收率分别为 80%、70%；

烷基磺酰氟化合物（2v、2w）展现出优异收率，分别为 90%、88%；喹啉取代的杂环底物（2y）收率 61%；

同时，苄基离去基的苯环上无论连接吸电子还是给电子取代基，该转化均能顺利进行，体现了反应对苄基取代基的良好耐受性。

化学选择性研究

为探究硫原子连接两个不同苄基的不对称二苄基硫醚体系的化学选择性，研究者以 4 种不对称底物为模型展开实验：含给电子甲氧基的苄基 (4 - 甲氧基苄基) 硫醚（4a）中，对甲氧基取代的苄基发生选择性 C-S 键断裂，分离得到 PMSF（2t）收率 83%；而含硝基、氯等吸电子基的不对称苄基硫醚（4b、4c、4d），在该反应条件下会生成难以分离的复杂混合物，无单一目标产物生成。

反应机理

研究者基于现有文献提出了该反应的合理机理，且反应后处理中检测到的苯甲醛为机理提供了实验佐证：首先，苄基硫醚被 TCCA 氧化生成亚砜中间体；随后，亚砜与 TCCA 释放的 Cl + 离子形成氯锍中间体，该中间体经 SN1 单分子亲核取代机理发生 C-S 键断裂，生成亚磺酰氯中间体与苄醇副产物；苄醇被 TCCA 进一步氧化为苯甲醛（反应中唯一的少量副产物）；亚磺酰氯中间体经二次氧化生成磺酰氯；最终，磺酰氯与饱和氟化氢钾水溶液发生氟-氯交换，生成目标磺酰氟化合物。

实验部分细节

所有反应均在空气氛围中进行，无需惰性气体保护，进一步提升了操作简便性。研究者还详细给出了目标产物的通用合成步骤：苄基硫醚经溶剂溶解后低温加酸，加入 TCCA 室温搅拌 3h，再加入氟化氢钾室温搅拌过夜，经亚硫酸氢钠淬灭、乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥、减压浓缩后，通过硅胶柱层析纯化得到纯品，同时提供了 2a-2y 所有产物的熔点、NMR 化学位移等详细表征数据。

Procedure for the Synthesis of 2： Benzyl sulfide (1 mmol) was dissolved in MeCN/H2O (10.9 mL/1.2 mL) and cooled to 0 °C. AcOH (520 μL) was added, followed by TCCA (581 mg, 2.5 equiv). The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 h. Subsequently, MeCN (1.33 mL) and a saturated aqueous KHF2 solution (1.33 mL) were added, and stirring was continued overnight at room temperature. The reaction was quenched with a saturated aqueous NaHSO3 solution. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (10 mL × 3), and the combined organic phases were dried over anhydrous Na2SO4. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by column chromatography on silica gel using a mixture of petroleum ether and dichloromethane as the eluent to afford the desired product 4-chlorobenzenesulfonyl fluoride (2).

作者开发了一种由三氯异氰尿酸（TCCA）介导的一锅法反应方案，通过规避硫醚常见的竞争反应，实现了化学性质稳定的苄基硫醚向磺酰氟的高效转化。该方法具有操作简便、反应条件温和、成本低廉、底物兼容性广以及稳定性优异等显著优势，为磺酰氟的合成建立了一种新方法。

参考资料：A Practical Method for Converting Benzyl Thioethers to Sulfonyl Fluorides：Zhi-Hao Fan, Eman Fayad, Dalal Nasser Binjawhar, and Hua-Li Qin*；

J. Org. Chem.