模拟目标试验：规避观察性研究偏倚的关键方法

在流行病学研究中，随机对照试验（RCT）是验证因果关系的“金标准”，但受高成本、长周期、伦理约束及可行性限制，难以广泛应用。因此，利用纵向观察性数据开展研究成为重要替代方案，而模拟目标试验正是这类研究的核心方法，可有效规避观察性研究中常见的由于设计缺陷导致的偏倚。最近BMJ的一篇文章使用实例再次梳理了模拟目标试验的核心步骤。

模拟目标试验的核心原则与方案设计

模拟目标试验的核心原则是“时间零点同步”——启动随访时，需同步明确研究对象的纳入标准与治疗分配方案，这也是规避永恒时间偏倚（纳入“不可能出现研究结局”的随访时段，导致结果失真）和选择偏倚的关键。

开展模拟目标试验前，需明确理想目标试验的完整方案，这是后续模拟分析的基础。完整方案需包含6个关键部分：纳入标准、治疗策略、治疗分配方式、结局指标、随访起止时间及因果对比方式。

模拟目标试验的核心操作步骤

模拟目标试验的核心操作第一步是拆分时间间隔：结合研究场景需求，将每个研究对象的纵向数据，拆分为小时、天、周或月级时间片段。间隔时长依研究类型而定，如重症监护室治疗研究可按小时拆分，2型糖尿病药物长期疗效研究按周或月拆分即可。

拆分后，需对每个间隔逐一完成三项操作：一是判断研究对象是否符合纳入标准；二是根据当前可获取数据分配治疗策略，需注意不可用后续数据倒推，否则会引入偏倚；三是将符合条件的时间点设为“时间零点”，启动随访。

不同场景下的模拟目标试验设计

（以2型糖尿病二甲双胍用药为例）

结合 2 型糖尿病患者二甲双胍用药场景，这篇 BMJ 文章的作者了3种不同复杂程度的模拟目标试验，对应不同数据特征与研究需求，可覆盖绝大多数临床观察性研究场景。

场景一：仅一次符合纳入标准，治疗策略可明确区分

该场景中，研究对象仅在一个时间间隔内符合纳入标准，且此时可明确分配至某一治疗策略。例如，纳入标准设为“近1个月确诊2型糖尿病、无糖尿病药物用药史”，治疗策略分两种：启动二甲双胍并持续使用（无用药禁忌）、从不启动二甲双胍（无绝对用药适应症）。

模拟时，只需找到唯一符合纳入标准的时间间隔，按当时用药处方分配治疗策略，以该时间点为时间零点启动随访。需特别注意，治疗分配仅以时间零点可获取信息为依据，不可用后续用药情况倒推。

场景二：多次符合纳入标准，治疗策略可明确区分

该场景中，研究对象会在多个时间间隔内符合纳入标准，且每个时间点均可明确分配治疗策略。例如，纳入标准调整为“近3个月确诊2型糖尿病、无糖尿病药物用药史”，研究对象可能在确诊后3个月份均符合条件，且用药情况可能不同。

该场景有两种模拟方法可选：

简单模拟法：随机选取一个符合条件的时间点作为时间零点，操作简便但统计效能低，适用于样本量大、对效能要求不高的研究。

序贯试验模拟法（推荐）：为每个符合条件的时间点创建“重复样本”，让同一研究对象参与多个模拟试验（各对应不同时间零点），合并数据后通过稳健方差估计校正个体重复使用的影响，统计效能更高，适用于多数临床研究。

例外情况：若研究目的是直接对比两种治疗方案（如二甲双胍与SGLT-2抑制剂），虽研究对象可能多次符合纳入标准，但仅首次启动一种治疗，此时以“首次启动治疗”时间点为时间零点即可，无需序贯模拟。

场景三：仅一次符合纳入标准，治疗策略无法区分

该场景的难点的是，研究对象符合纳入标准时，数据同时满足多种治疗策略定义，无法明确分组。例如，治疗策略设为“3个月内启动二甲双胍并持续使用”和“从不启动二甲双胍”，某患者符合标准时未立即用药，后续可能启动也可能不启动，无法明确归属。

解决方法为克隆法：将该研究对象的数据分析为多个“克隆样本”，每个样本对应一种符合条件的治疗策略（如上述案例设两个克隆样本，分别归入两组），均以同一时间点为时间零点启动随访，后续通过统计方法校正克隆样本的影响。

除上述“宽限期”场景外，克隆法还可解决“不同治疗时长对比”“动态治疗策略（如血糖达标后调药）”等无法明确分配治疗策略的情况。

两种核心因果对比方法

与RCT一致，模拟目标试验主要有两种因果对比方式，对应不同研究目的。

意向性治疗效应（ITT效应）：关注“治疗分配”效果，无论研究对象后续是否依从方案，均按初始分配策略分析。其逻辑与RCT意向性分析一致，操作简便，按时间零点分配结果分组并校正基线混杂因素即可。

符合方案效应（PP效应）：关注“实际依从治疗”效果，对未依从方案者（如中途停药）停止随访（删失）。需注意，删失可能引入新的选择偏倚，需通过逆概率加权等方法校正与依从性相关的混杂因素。

特殊情况：采用克隆法时，同一研究对象的不同克隆样本分配至不同策略，两组基线特征一致，此时ITT效应无实际意义，重点关注PP效应即可。

模拟目标试验的优势与局限

优势

其核心优势是能有效规避观察性研究的核心偏倚：通过“时间零点同步明确纳入标准与治疗分配”，降低永恒时间偏倚和选择偏倚影响，使结果更接近RCT可靠性；同时统一多种观察性研究思路，使研究方案更规范、更具可比性。

局限

其局限性也较为明显，无法解决观察性研究的“先天缺陷”：未测量的混杂因素、数据误差、缺失数据等，需依靠高质量原始数据改善；模拟效果取决于方案设定，设计不当会导致结果失真；无法实现RCT盲法设计和严谨数据收集，证据等级低于RCT。

总结

模拟目标试验并非新型研究设计，而是规范观察性研究分析的思路与方法，核心逻辑是“用观察性数据复刻理想RCT”，关键在于“时间零点同步”和“规范治疗分配”两大核心。

目前，该方法已广泛应用于糖尿病、心血管疾病、癌症等临床领域，可用于开展新研究，也可作为评价既往观察性研究方法学质量的工具。随着真实世界证据价值日益凸显，掌握该思路能减少低质量研究，推动其为循证决策提供科学支持。

参考文献： BMJ. 2026 Jan 12;392:e084909. doi: 10.1136/bmj-2025-084909.