上海
题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
2型糖尿病，是当今世界上最常见的慢性疾病之一，2024年全球约有5.9亿糖尿病患者。中国是全球糖尿病患者最多的国家，成年人有超过1.14亿糖尿病患者，占全球糖尿病数量的四分之一，且这一数字仍在继续上升。
既往研究表明，减重手术是实现糖尿病缓解和体重持续下降的有效手段，但尚不清楚其背后的中枢神经系统机制。
2026年2月10日，复旦大学研究团队在"Cell Reports Medicine"期刊上发表了一篇题为" Hypothalamic malate dehydrogenase 2 modulates systemic glucose metabolism through oxytocin-mediated thermogenesis "的研究论文。
这项研究发现了一个全新的2型糖尿病治疗靶点，大脑中的MDH2（苹果酸脱氢酶2），通过抑制该酶，可激活特定的神经通路实现高效降糖。
在动物模型中，单次注射MDH2拮抗剂LW6，可实现长达12小时的显著血糖降低，连续给药4周后，可实现长达4周的持续降糖效果，展现出强大的长效控糖潜力。
图：论文截图
在这项最新研究中，研究人员首先分析了减重手术后的糖尿病大鼠脑脊液蛋白质组学，发现MDH2水平在术后显著下降，且与血糖恢复正常密切相关，这提示，大脑中的MDH2可能是调控全身血糖代谢的关键分子。
进一步体外证实，高糖环境会以剂量依赖的方式下调MDH2表达，表明其可能作为葡萄糖感受器参与血糖调控。
此外，使用选择性LW6拮抗剂抑制MDH2时，可显著改善动物模型的高血糖症状，且该降糖效应不依赖于胰岛素分泌，也与该酶本身代谢活性无关。
机制分析显示，MDH2通过调控下丘脑室旁核（PVN）中的催产素（OXT）神经元来发挥作用，抑制MDH2会特异性激活PVN中的OXT神经元，进而通过交感神经促进棕色脂肪组织产热，加速全身葡萄糖的分解与消耗。
图：论文截图
进一步试验证实，无论是沉默PVN的OXT神经元、阻断OXT受体，还是抑制交感神经，都能完全取消LW6带来的降糖益处。
更重要的是，在小鼠PVN中特异性敲除MDH22基因，小鼠不仅出现肥胖和糖代谢紊乱，其PVN中的OXT神经元数量也大幅减少，也会使LW6完全失效，进一步证实了MDH2在血糖调控中的核心作用。
值得注意的是，这种降糖效应仅在高血糖状态下显现，不会导致正常血糖水平下降，这大大降低了治疗性低血糖的风险。
在2型糖尿病小鼠模型中，单次注射LW6可实现长达12小时的显著血糖降低，连续给药4周后，可实现长达4周的持续降糖效果，展现出强大的长效控糖潜力。
总之，这项研究首次揭示了MDH2在中枢神经系统内作为血糖调控的非经典功能，并阐明了其完整神经调控通路，为2型糖尿病提供了全新的非侵入性治疗靶点。
参考文献：
https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2026.102616
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