Cell Rep丨核骨架蛋白NuMA调控组成型异染色质结构稳定性

异染色质作为基因组中转录抑制的关键结构，在基因组稳定性维持与细胞命运决定中至关重要。根据其动态特性及分布特征，可分为随不同发育阶段变化的兼性异染色质和始终保持高度凝聚状态的组成型异染色质。后者通常富集于着丝粒、端粒及重复序列区域，其稳定维持依赖于组蛋白修饰、染色质重塑复合物及HP1等蛋白的协同作用。然而，异染色质的建立和结构维持如何被精准调控，仍有大量未知的调控因子与机制有待深入探索。

近日，北京大学未来技术学院、国家生物医学成像科学中心、生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、膜生物学国家重点实验室孙育杰课题组在CellReports期刊发表了题为NuMA promotes constitutive heterochromatin compaction by stabilizing linker histone H1 on chromatin的研究文章，系统阐明了有丝分裂调控因子NuMA在间期细胞中作为核骨架蛋白，通过稳定连接组蛋白H1促进组成型异染色质压缩并抑制LTR转录的全新功能和机制。

NuMA（Nuclear Mitotic Apparatus）作为分子量约238 kDa的核骨架蛋白，在细胞中具有独特的双阶段定位和高丰度特性——有丝分裂时富集于纺锤体极，间期则以极高的分子丰度分布于核质中。尽管其参与调控纺锤体组装和结构调控的分裂期功能已得到较为全面的研究，但NuMA在间期的生物学功能还有待明确解答。多项前期线索提示NuMA可能参与染色质调控：其C端在体外可结合DNA，并能影响有丝分裂末期的染色质解聚与核形态；下调NuMA可加速细胞凋亡中的核崩解，并干扰组织特异性表观修饰。此外，过表达的NuMA可在细胞核内形成网状结构，纯化蛋白在体外能自组装成“多臂”寡聚体，提示其具有支架功能。结合多维度技术手段，研究团队发现：

一、NuMA维持核小体堆积，调控异染色质压缩

利用蛋白快速降解系统结合多维组学与超分辨成像技术，研究团队发现在细胞间期，NuMA缺失导致染色质可及性显著上升、核小体重复长度缩短、核小体簇分散，并引发异染色质区室（Compartment B）向开放区室（Compartment A）转变，在异染色质区域尤为明显。这些结果提示NuMA对维持核小体堆积与异染色质结构至关重要。

二、NuMA通过稳定H1与DNA的结合促进核小体堆积

通过一系列体内外实验，研究团队证明NuMA通过其C端结构域直接与连接组蛋白H1相互作用，增加H1在染色质上的结合稳定性，促进核小体堆积。进一步通过原位冷冻电镜断层扫描（Cryo-ET）技术，研究团队首次在纳米尺度捕捉到NuMA稳定H1在核小体结合的结构证据。结合既往关于H1通过凝聚DNA与染色质促进异染色质形成的结论，本工作揭示了全新的异染色质形成与维持机制。

三、NuMA在细胞核内组装成网络状结构

膨胀显微成像揭示，内源性NuMA通过其C端结构域的多聚在细胞核内组装形成与体外环境中类似的网络状结构，为其作为核骨架蛋白参与染色质空间组织调控提供了原位结构依据。

四、NuMA-H1协同维持组成型异染色质修饰并抑制LTR转录

在细胞间期，NuMA缺失导致H3K9me3分布分散、H1与H3K9me3共定位减弱，并特异性引起长末端重复序列（LTR）等重复元件的转录上调，而对蛋白编码基因影响有限。这表明NuMA通过与H1协作，在间期参与维持基因组稳定性并调控细胞命运相关元件的沉默状态。

本研究突破了对NuMA传统有丝分裂相关功能的认知，将其确立为关联核骨架与染色质三维结构的关键枢纽，阐明了其通过稳定连接组蛋白H1介导核小体堆积、维持组成型异染色质结构稳定性与LTR转录抑制的新机制。这不仅为理解染色质高级结构调控提供了新的视角，也为探索细胞衰老、基因组不稳定及相关疾病的表观遗传基础开辟了新的研究方向。

北京大学未来技术学院孙育杰教授、生命科学学院李程教授及德国马克斯普朗克生物化学研究所徐鹏博士为本论文的共同通讯作者。北京大学未来技术学院博士后王尧、原北京大学生命科学学院赵文雪博士、北京大学未来技术学院工程师牛佳浩博士为本论文的共同第一作者。武汉大学李国红教授、北京大学何爱彬教授、德国马克斯普朗克生物化学研究所Wolfgang Baumeister教授、南方医科大学艾珊珊教授对本项研究提供了重要支持。中国科学院生物物理研究所刘翠芳助理研究员、原北京大学生命科学学院王啸天博士、原北京大学生命科学学院袁玮鸿博士对本研究做出了重要贡献。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116901

制版人：十一

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