PCSK9抑制剂迎来口服时代！新药临床表现显著降低“坏胆固醇”

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，俗称“坏胆固醇”）是动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）发生、发展的主要危险因素。目前的临床实践指南建议，将LDL-C作为管理血脂异常的主要目标。他汀类药物是降LDL-C治疗的首选，中等强度的他汀类药物可以降低LDL-C水平约30%~50%。然而，考虑他汀类药物的耐受性以及需要每日用药对患者长期依从性的影响，亟需更长效安全的治疗选择。

靶向前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的抗体可通过结合PCSK9来增加肝细胞表面LDL受体（LDLR）的表达，促进LDL-C清除，从而达到降脂效果。但现有PCSK9抑制剂需频繁给药，通常为每两周或每月一次注射给药。Enlicitide decanoate是一种与PCSK9结合并抑制PCSK9与LDL受体相互作用的大环肽，旨在通过与目前获批的注射型PCSK9抑制剂相同的生物学机制降低LDL-C，但以每日片剂形式给药。

近日，CORALreef Lipids研究结果发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），研究表明每日一次、口服PCSK9抑制剂enlicitide decanoate具有良好的降脂效果，使用enlicitide decanoate治疗第24周时，LDL-C平均水平较基线降低57.1%，且这一趋势维持到治疗第52周（较基线降低50.4%），且安全性可控。

截图来源：NEJM

CORALreef Lipids研究是一项双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入全球14个国家、168家医学中心的2909例患者。所有患者年龄均≥18岁，且符合以下任一条件：

（1）有动脉粥样硬化性心血管疾病病史且LDL-C水平≥55 mg/dL；

（2）存在心血管疾病高风险且LDL-C≥70 mg/dL。

绝大多数（96.6%）患者正在使用他汀类药物，其中95.4%的患者使用的是中高强度他汀。研究人员将患者以2：1的比例随机分配，分别接受每日一次、20 mg的enlicitide decanoate或安慰剂，治疗52周。基线时，enlicitide decanoate组和安慰剂LDL-C平均水平分别为95.0 mg/dL和98.3 mg/dL。

主要研究终点为治疗24周后，LDL-C水平相对于基线的平均百分比变化。结果显示，治疗第24周时，enlicitide decanoate组LDL-C平均水平为38.7 mg/dL，较基线降低57.1%，而安慰剂组LDL-C平均水平为98.6 mg/dL，较基线升高3.0%，两组间差异高达-55.8%（P<0.001）。

enlicitide decanoate组（蓝色）和安慰剂组（灰色）治疗后LDL-C水平较基线变化情况对比（图片来源：参考文献[1]）

次要研究终点方面，enlicitide decanoate组也依然优于安慰剂组，具体而言：

• 基线至第52周时，LDL-C水平变化：enlicitide decanoate组的LDL-C水平较基线降低50.4%，与安慰剂组（升高4.0%）的差异为-47.6%（P<0.001）；

• 基线至第24周时，非高密度脂蛋白胆固醇水平变化：enlicitide decanoate组降低53.7%，与安慰剂组（升高2.6%）的差异为-53.4%（P<0.001）；

• 基线至第24周时，载脂蛋白B水平变化：enlicitide decanoate组降低49.6%，与安慰剂组（升高2.6%）差异为-50.35%（P<0.001）；

• 基线至第24周时，脂蛋白(a)水平变化：enlicitide decanoate组中位降低29%，与安慰剂组（无变化）差异为-28.2%（P<0.001）。

此外，enlicitide decanoate组中有70.3%的患者同时达到了“LDL-C＜70 mg/dL且降幅≥50%”的双重标准，而安慰剂组这一比例仅为1.5%；类似地，enlicitide decanoate组中有67.5%的患者同时达到了“LDL-C＜55 mg/dL且降幅≥50%”的双重标准，安慰剂组仅有1.2%的患者达到。

治疗期间，enlicitide decanoate组任何不良事件、严重不良事件、导致停药的不良事件以及死亡的发生率，均与安慰剂组类似，对比无显著差异。

总之，从本次研究结果来看，enlicitide decanoate有望让具有心血管疾病史及心血管疾病高风险人群实现血脂控制目标，从而为应对持续存在的心血管疾病提供新的解决方案。文章也指出，enlicitide decanoate在降低LDL-C水平上的作用，究竟能减少多少心血管事件的发生，还有待其心血管结局临床试验（CORALreef Outcomes）的结果，该研究预计在2029年完成。

参考资料

[1] Ann Marie Navar, Elina Mikhailova, Alberico L. Catapano, et al. A Placebo-Controlled Trial of the Oral PCSK9 Inhibitor Enlicitide. NEJM. Published February 4, 2026. DOI: 10.1056/NEJMoa2511002

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