JACS： 化学家为MOF写入“智能识别代码”，精准捕获最难拆分手性药物

传统手性分离材料像只能识别固定手势的扫描仪，而新一代MOF通过模拟生物系统的动态智能，学会了“见招拆招”的分子识别艺术。

在化学实验室里，分离一对分子就像在黑暗中区分完全相同的左右手套——它们镜像对称，物理化学性质几乎一致，却可能具有截然不同的生物活性。药学界著名的“反应停”悲剧，正是因为其中一种对映体具有致畸性。手性分离因此成为现代药物研发中不可或缺的关键技术，却也始终是化学家面临的重大挑战。近日，一项发表于《美国化学会志》的研究带来了颠覆性突破：科学家们通过点击化学为多孔晶体材料植入“仿生智能”，首次实现了对抗组胺药西替利嗪的高效手性分离，对映选择性高达83%。

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背景介绍

传统的手性分离材料设计遵循“锁钥模型”——在材料中构建一个固定的手性空腔，期望它能像锁一样匹配特定手性分子这把“钥匙”。然而，许多重要药物分子（如本研究中的西替利嗪）具有构象柔性，在溶液中会呈现多种形状。面对这种“变形钥匙”，固定的“锁”往往力不从心。自然界的启示：酶与底物的识别遵循“诱导契合”机制——识别位点具有一定的柔性，能够根据底物形状发生适应性调整，实现高效专一的结合。核心科学问题由此产生：能否为人工合成的多孔材料赋予类似的动态适应性，创造出超越传统“静态手性”的智能识别系统？

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文章摘要

研究团队开发了一种模块化后合成点击策略，基于反电子需求狄尔斯-阿尔德反应，将氨基酸衍生的手性单元精准植入UiO-68型MOF的孔道中。关键突破在于：所有材料都具有相同的骨架和手性中心，但仅有组氨酸功能化材料表现出对西替利嗪的优异对映选择性。通过多尺度理论模拟发现，组氨酸的咪唑侧链能够在限域空间中发生动态重组，形成与目标分子几何和化学特征互补的“自适应口袋”，而丙氨酸和苯丙氨酸则缺乏这种重构能力。

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文章内容

3.1范式转变——静态识别 vs. 自适应识别

这张概念图清晰地阐释了本研究的核心理念——将对映选择性从预先编程的静态属性转变为主客体相互作用触发的动态过程，更接近生物识别本质。

图1 左图展示传统策略：手性识别位点（橙色星形）被刚性固定在骨架上，形成静态的相互作用模式。这种设计对形状固定的简单分子有效，但无法应对构象复杂的客体。右图呈现新范式：通过肽键连接的手性单元（橙色链条）在孔道中保持构象柔性。当特定对映体（绿色分子）进入时，这些单元能够发生协同重组，通过多重非共价相互作用形成紧密包裹客体的三维网络。

3.2精准嫁接——点击化学的合成艺术

本图完整展示了“点击嫁接”策略的三大优势：条件温和（保持晶体完整性）、定量高效（>90%转化率）、普适灵活（适用于不同侧链氨基酸）。

图2 a：展示了用作基底材料的UiO-68-TZDC的晶体结构，其内部拥有八面体孔笼，四嗪配体暴露在孔道中，是进行点击反应的“手柄”。b（上）：展示了由商品化氨基酸合成“点击模块”——硅烯醇醚亲二烯体的路线。b（下）：展示了点击反应过程。MOF晶体与氨基酸模块在温和条件下混合反应，晶体由反应前的粉色（四嗪特征色）褪为无色，光学显微镜图像直观显示了反应完成且晶体形态保持完好。c：展示了接枝的三种氨基酸片段结构，以及功能化后材料的扫描电镜图像，证明晶体宏观形貌未受损。d：粉末X射线衍射图谱证明，功能化前后材料的晶体结构得到完美保持。e：氮气吸附等温线表明，接枝后材料仍保持多孔性，但孔体积因接枝基团的占据而减小，孔径分布显示大孔有所减少。f：圆二色谱证明，功能化后的材料产生了明显的光学活性信号，且信号与游离氨基酸不同，说明手性成功引入并受到了MOF骨架环境的影响。

3.3膜性能巅峰：突破权衡上限的实测证据

这一对比实验是全文最直接的证据——手性中心的存在是必要条件，但非充分条件。仅组氨酸能产生高选择性，强烈暗示其侧链化学性质（咪唑基的可质子化氮、芳香性、氢键能力）在自适应识别中起关键作用。

图3 a：示意图表明，在相同的MOF骨架上安装不同侧链的氨基酸，用以研究局部化学环境对识别的影响。b：高效液相色谱结果是性能的直观体现。对于西替利嗪消旋体（最上方“Racemate”谱图，两个峰等高），只有经过 UiO-68-(L)-His 材料吸附后的溶液，其色谱图中 (R)-CTZ 的峰远高于 (S)-CTZ 的峰，计算表明对映体过量值高达80%。这意味着材料选择性吸附了(S)-型对映体。而Ala和Phe修饰的材料，吸附前后两个峰几乎等比例降低，没有选择性。

3.4机理揭秘——自适应口袋的原子视图

组氨酸侧链的构象柔性允许局部环境“重塑”，形成一个在形状和化学上都与(S)-CTZ过渡态构象更匹配的“口袋”，通过协同的分散相互作用和π效应实现强力识别，这正是“自适应”的微观体现。

图4 a：展示了(S)和(R)-西替利嗪在肽功能化孔道中的低能量构象。(S)-型更倾向于位于八面体与四面体孔笼的交界处，此处空间限制可能有利于相互作用。b：相互作用能差的量化数据。对于His-MOF，(S)型与(R)型客体和框架的相互作用能差高达 -12.2 kcal/mol，远高于Phe-MOF的-3.1 kcal/mol。这巨大的能量差异从热力学上解释了高选择性的来源。c & d：展示了(S)-CTZ和(R)-CTZ在His-MOF孔道中的最稳定构象。

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总结展望

这项工作不仅开创了自适应手性材料设计的新范式，更为未来智能分离系统的开发绘制了清晰的蓝图：通过“序列工程”将单氨基酸扩展为可编程的多肽序列，有望实现对不同手性分子的定制化识别；进而，通过设计对pH、光等外部刺激敏感的接枝单元，可发展出能动态调节选择性的“智能”分离材料；更进一步，将此类自适应口袋与催化位点结合，可构筑手性合成与分离一体化的协同体系；而借助点击化学的模块化优势，快速构建功能化MOF材料库并与机器学习相结合，将形成一套从高通量筛选到理性设计的材料研发新范式，最终推动手性科技向仿生、自适应和智能化的时代迈进。

文献信息

Guillermo Gómez-Tenés, Alechania Misturini, Neyvis Almora-Barrios, Sergio Tatay, Natalia M. Padial,* Carlos Martí-Gastaldo*. Click-Enabled Grafting for Adaptive Chiral Recognition in Porous Crystals.Journal of the American Chemical Society. 2026. https://doi.org/10.1021/jacs.5c17377

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