突破壁垒：CAR-T疗法在实体瘤中的新征程

当我们谈论癌症治疗的革命性进展时，CAR-T 细胞疗法无疑是一个闪亮的名字。自 2017 年首款 CAR-T 产品 Kymriah 获批以来，这种“活体药物”已在多种血液肿瘤中展现出惊人的疗效，甚至让部分濒临绝境的患者获得长期缓解。然而，实体瘤——占所有癌症约90%——却始终是CAR-T难以攻克的“堡垒”。肿瘤微环境的免疫抑制、抗原表达的异质性、物理屏障与毒性风险，共同构成了前进路上的重重障碍。

转折已至，2024 年，FDA先后批准了用于晚期滑膜肉瘤的afamitresgene autoleucel和用于黑色素瘤的lifileucel，标志着工程化 T 细胞疗法首次在实体瘤领域迈入临床现实。本文系统回顾CAR-T在实体瘤中的最新进展，聚焦不同癌种的临床试验、设计策略与未来方向。

01 CAR-T 简史：从血液到实体的跨越

CAR-T 的基本原理并不复杂：从患者或供者体内提取 T 细胞，通过基因工程让其表达一种嵌合抗原受体，从而识别并攻击表面带有特定抗原的肿瘤细胞。

CAR 结构已从第一代演进到第五代，不断优化信号激活、持久性与安全性。目前全球已有多款 CAR-T 产品获批用于B 细胞急性淋巴细胞白血病、大 B 细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液肿瘤。

然而，实体瘤的环境远比血液系统复杂：肿瘤微环境常如“铜墙铁壁”，抑制免疫细胞功能；目标抗原在正常组织中也可能低表达，引发“脱靶毒性”；肿瘤内部还存在高度异质性，容易发生抗原逃逸。

02 实体瘤 CAR-T 的突破性进展

2024 年成为实体瘤细胞疗法的里程碑年份：

滑膜肉瘤：Afamitresgene autoleucel 在 SPEARHEAD-1 Ⅱ期试验中，针对表达 MAGEA4 的晚期患者，客观缓解率达36%，疾病控制率71%，中位缓解持续时间达17.3 个月。这是首款获批用于实体瘤的基因工程 T 细胞疗法。

黑色素瘤：Lifileucel 是一款肿瘤浸润淋巴细胞产品，在经 PD-1 治疗后进展的晚期黑色素瘤患者中，客观缓解率为31.5%，且超过半数应答者持续缓解至少6 个月。

这些成功案例不仅验证了工程化 T 细胞在实体瘤中的可行性，也为后续研发注入了强心剂。

Figure 2. Anatomical Distribution of the major ongoing clinical trials and the potential therapeutic of CAR T-targeted antigens in solid tumors in human.

抗原分布涵盖乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、宫颈癌、头颈癌、胰腺癌、肝癌、肉瘤、胶质母细胞瘤等，显示出 CAR-T 在实体瘤中的广泛探索。

03 乳腺癌：HER2 与三阴性亚型的攻坚

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，CAR-T 在此领域的研究主要围绕HER2 阳性和三阴性乳腺癌展开。

HER2 靶向 CAR-T：早期试验曾因攻击低表达 HER2 的肺上皮细胞导致患者死亡，凸显“脱瘤毒性”风险。新一代策略如双特异性 CAR-T（同时靶向 HER2 与 gp100/MUC1）和TanCAR（串联双抗原识别）正在临床前模型中展现出更强特异性与疗效。

三阴性乳腺癌：由于缺乏明确靶点，研究者正探索MSLN、EGFR、MUC1等抗原。目前多项早期试验正在进行中，初步数据显示一定安全性，但疗效仍待验证。

组合策略：将 HER2 CAR-T 与 PD-1 抑制剂联合使用，可逆转肿瘤微环境的免疫抑制，临床前研究显示显著提升抗肿瘤效果。

04 肺癌：非小细胞与小细胞的双线作战

非小细胞肺癌：主要靶点包括MSLN、EGFR、CEA、MUC1。早期试验中，MSLN 靶向 CAR-T 因毒性与疾病进展曾一度中止；EGFR 靶向 CAR-T 虽安全性尚可，但疗效有限。目前，“装甲型” CAR-T（分泌 IL-12）、双特异性 CAR 及联合 PD-1 抑制剂等新策略正在探索中。

小细胞肺癌：CD56和DLL3是两大热门神经内分泌标志物靶点。DLL3在肿瘤中高表达、正常组织中极少存在，被视为理想靶标，目前已有相关 CAR-T试验启动。然而，CD56在神经组织中亦有表达，带来神经毒性潜在风险。

05 消化系统肿瘤：结直肠癌与胃癌的突破尝试

结直肠癌：CEA 是研究最广泛的靶点。最新临床研究显示，腹腔灌注相比静脉输注能显著提升疗效。一项针对肝转移术后患者的试验中，高剂量腹腔组57.14%患者在输注后保持无复发生存。GUCY2C 和 EpCAM 也是新兴靶点。

胃癌/胃食管结合部腺癌：CLDN18.2成为明星靶点。Ⅱ期随机试验显示，CLDN18.2 CAR-T 相比传统化疗显著延长无进展生存期。其他如HER2、MUC1、CEA等靶点也处于早期研究阶段。

06 泌尿与妇科肿瘤：靶点探索与微环境挑战

肾细胞癌：CAIX和CD70是主要研究方向。早期 CAIX CAR-T 曾因肝毒性受阻，新一代通过预处理抗体封闭正常组织抗原，毒性降低。CD70 靶向的同种异体 CAR-TCTX130 在晚期肾癌中实现完全缓解超3 年的突破案例。

前列腺癌与膀胱癌：PSMA是前列腺癌的重要靶点，早期试验显示一定安全性，但疗效仍需提升。膀胱癌中 HER2、PSMA、ROR2 等靶点研究尚处起步阶段。

卵巢癌与宫颈癌：B7-H3、CD70、FRα、MSLN是卵巢癌的主要靶点。宫颈癌因与 HPV 高度相关，E6/E7 抗原成为理想靶标，临床前研究显示良好潜力，但免疫抑制微环境仍是主要障碍。

07 未来之路：智能设计、组合策略与可及性

人工智能驱动设计：AI 可通过多组学数据分析，优选高肿瘤特异性、低正常表达的靶点，并辅助优化 CAR 结构，预测抗原逃逸与 T 细胞耗竭，推动“精准 CAR-T”时代到来。

克服肿瘤微环境：“装甲 CAR-T”通过分泌 IL-12 等细胞因子逆转免疫抑制；双/多特异性 CAR-T应对抗原异质性；局部递送（如腹腔、颅内、瘤内注射）提升局部浓度、降低全身毒性。

组合疗法：与 PD-1 抑制剂、放疗、化疗等联合，可协同激活免疫、改善 T 细胞浸润、延长持久性。早期试验中，放疗联合 CAR-T 可降低细胞因子释放综合征风险。

可及性与成本：当前 CAR-T 仍面临制备复杂、价格高昂、中心依赖性强等挑战。印度、中国等国家开发的本土 CAR-T 产品已显著降低费用，公共-私人合作与技术创新将是提升可及性的关键。

从血液肿瘤到实体瘤，CAR-T 疗法的征程已进入深水区。虽然道路依然崎岖——抗原选择、毒性控制、微环境重塑、成本可及性等挑战并存——但临床进展已清晰可见。

随着靶点筛选日趋精准、CAR 设计日益智能、联合策略不断丰富，CAR-T 有望在未来十年内，逐步改写更多实体瘤的治疗范式，为更多患者带来真正持久的生机。

在这场人类与癌症的持久战中，CAR-T 细胞疗法正从“概念突破”迈向“临床常态”，而这，或许只是免疫治疗新时代的序章。

本文内容基于学术文献《Advancing CAR T-Cell Therapy in Solid Tumors: Current Landscape and Future Directions》（Cancers 2025）整理，仅供参考。

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