【OL】新型硝化方法，不受电子效应限制！

硝基芳烃是染料、农药、药物、炸药等领域的关键中间体。传统硝化具有诸多局限性【】，传统的混合酸法（HNO₃/H₂SO₄）有安全性差、区域选择性受电子效应限制等缺点。而现有的原位硝化策略，需预先引入硅烷/锗烷等导向基，或使用强腐蚀性发烟硝酸。

2025年， Yuzhu Zheng等人报道了 一种操作简便、普适性强的硼酸酯原位硝化方法：利用九水合硝酸铁（Fe(NO₃)₃·9H₂O）在六氟异丙醇（HFIP）中实现反应，高效合成传统亲电C–H硝化难以制备的硝基芳烃。相较于以往的脱硼性原位硝化，新策略采用反应性较低但更稳定的有机硼试剂，显著提升了底物普适性和官能团耐受性，并在天然产物、药物分子及生物活性分子的后期硝化中得以验证。【

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方法开发与优化

前期作者曾报道HFIP通过氢键活化Fe(NO₃)₃·9H₂O的O–NO₂键，实现高效C–H硝化【

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最优条件：硼酸频哪醇酯（1.0 equiv）、Fe(NO₃)₃·9H₂O（1.0 equiv）、HFIP（0.5 M），100°C，12小时。

关键验证：HFIP不可替代（其他溶剂转化率≤10%）。

产率：模型底物（4-氟苯甲酸甲酯硼酸酯）NMR收率>90%。

底物普适性

芳基硼酸频哪醇酯：含-CO₂Me、-CF₃、卤素等吸电子基（1-26），收率67-99%，邻位取代底物（3,6）因位阻收率比间位取代略降（72-78%）。

富电子芳环：苯胺/酚衍生物（27,28），收率73%，83%，同时发生C–H硝化得到双硝化产物。

杂环硼酸酯：吡啶（34-37）、呋喃（38），收率31-57%，O-杂环（43-46）优于N-杂环。

苯乙烯衍生物（49-53）：需要用HFIP和DCE混合溶剂进行反应，收率~60%左右，50°C低温反应避免副反应。

双硼酸酯54b：收率61%，120°C下反应制备得到双硝化产物。

其他硼试剂：硼酸（55b-61b）、三氟硼酸盐（63b-69b）等，收率77-98%，MIDA酯（72b）收率96%。

突破性：硝化位点由硼原子位置决定，不受电子效应限制（如19含双硝基仍获92%收率）。

天然产物和生物活性分子硼酸衍生后进行原位硝化反应：

氯贝特衍生物（73b）：50°C，收率71%。

非诺贝特（76b）：80°C避免C–H硝化，收率51%。

氯雷他定（78b）：复杂结构耐受，收率37%。

香兰素（77b）：醛基无氧化，收率58%。

二氢胆固醇（86b）：长链疏水底物，收率47%。

三氯生衍生物（85b） 克级验证 ：1 mmol规模，Fe(NO₃)₃·9H₂O用量减半，收率78%。

机理研究

排除自由基路径：TEMPO/BHT不抑制反应，EPR未检测到自由基加合物。

Hammett分析：线性关系（ρ = -0.9115, R² = 0.9910）支持离子型非阳离子路径（过渡态轻微正电荷积累）。

核心机制：NO₃⁻与硼配位形成四配位硼酸盐中间体（增强芳基迁移能力）。HFIP通过氢键网络极化FeO–NO₂键，促进1,3-B至N芳基迁移。与传统硝化机理σ-络合物机制不同，电子极度缺失底物（如17-19）仍高效反应。

本研究开发了一种普适、高效的苯硼酸酯原位硝化方法。该反应在Fe(NO₃)₃·9H₂O/HFIP体系中实现，可快速合成传统亲电C–H硝化难以制备的硝基芳烃。新策略规避了过渡金属催化或强腐蚀性发烟硝酸的使用，凭借更优的底物普适性，成功应用于天然产物、药物及生物活性分子的后期硝化。基于机理研究，提出氢键促进的1,3-B至N芳基迁移路径。

参考资料：Ipso-Nitration of Boronic Esters Enabled by Ferric Nitrate Nonahydrate (Fe(NO3)3·9H2O) in HFIP；Yuzhu Zheng, Zongyi Liu, Qing Huang, and Youwei Xie；

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