上海
近日，美国宾州艾布拉姆森癌症中心/纪念斯隆-凯特琳癌症中心研究团队合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Clinical and translational results from a phase 1 trial of gemcitabine/nab-paclitaxel with nivolumab/ipilimumab or hydroxychloroquine/ipilimumab in untreated metastatic pancreatic adenocarcinoma”，本研究中的A 组和 B 组在转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）患者中均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。在 B 组中，羟氯喹相关的耐受性问题导致了早期停药和药物暴露量减少。这些发现凸显了当前化学免疫疗法的潜力和局限性。尽管这两组都不会扩大规模，但结果进一步证实了化学免疫疗法在 mPDAC 中的持续前景以及优化这些策略的重要性。
胰腺导管腺癌：免疫治疗“遇冷”，耐药机制与生存现状待解
01
胰腺导管腺癌（PDAC）是最致命的恶性肿瘤之一，5 年生存率低于 15%，转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）患者的 5 年生存率更是低至约 3%。尽管全身化疗，包括吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇或 FOLFIRINOX 方案，具有一定的疗效，但其反应通常短暂且伴有显著毒性，这凸显了开发新策略的必要性。与免疫治疗已改变治疗模式的其他实体瘤不同，mPDAC 对免疫检查点抑制（ICI）疗法大多具有耐药性。这种耐药性是由高度免疫抑制的肿瘤微环境（TME）所驱动，其特征为 T 细胞浸润少、肿瘤突变负荷低以及富含抑制性免疫细胞的致密间质屏障。尽管罕见的分子亚型，如微卫星不稳定性高或肿瘤突变负荷高的肿瘤，可能对程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）阻断疗法有反应，但这些病例并不常见。对于大多数患者而言，免疫治疗的反应仍然有限。
B 组：药效学效应
02
流式细胞术显示，在使用吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇和羟氯喹治疗后，循环免疫细胞群发生了动态变化，而在使用伊匹木单抗治疗后，这种变化尤为显著。在第 1 周期第 8 天，记忆和分化状态发生了改变。相反，增殖性 Ki67+ CD4+ FoxP3− 辅助 T 细胞和调节性 T 细胞（Treg）亚群增加，表明早期 T 细胞被激活。在伊匹木单抗给药后，表达 TIGIT 和 CD127 的效应记忆和效应记忆 RA+ CD8+ T 细胞进一步减少，而增殖性 CD8+ Ki67+ 和 PD-1−Ki67+ 细胞群以及 Ki67+ Tregs 仍保持较高水平。值得注意的是，伊匹木单抗治疗后，ICOS+ 和 CD38+ CD4+ 亚群增加。这些发现表明，在 B 组中，特别是 CTLA-4 阻断后，治疗促进了 T 细胞的激活和增殖，同时重塑了抑制性和分化相关标志物。
研究人员通过透射电子显微镜对自噬体（AV）进行定量，评估了羟氯喹对外周血单个核细胞（PBMCs）自噬抑制作用。正如预期的那样，在未接受羟氯喹治疗的 A 组中，各时间点的 AV 积累量无显著变化。在 B 组中，C1D22 时的 AV 水平与基线水平相当，但在 C2D22 时观察到 AV 积累量有增加的趋势。B 组中有一名患者（2B）未按医嘱服用羟氯喹（仅服用了预期剂量的约 20%），其 AV 积累量呈下降趋势。排除该患者后，C2D22 时 AV 积累量的增加具有统计学意义。未观察到 AV 积累量与临床反应之间的关联。这些发现证实了羟氯喹在 C2D22 时增加了 PBMCs 中的 AV 积累，这与其药效学作用相符，但表明可能需要持续的药物暴露或更有效、更特异的自噬抑制才能产生可测量的影响。
化疗、羟氯喹和伊匹木单抗的药效学效应
结论
03
总之，本研究结果突显了化学免疫疗法联合用药在转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）中的潜力，这种疾病一直以来都以预后不良和治疗进展有限而著称。尽管由于临床信号之外的因素，目前这两种治疗方案都不会以现有的形式推进，但观察到的不同药效学效应为未来试验的设计、联合治疗策略以及治疗顺序提供了宝贵的见解。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/14/1/e012864-1
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