北京
CD19靶向CAR-T细胞疗法在治疗B细胞白血病及淋巴瘤方面取得了巨大成功，然而其面临的一个关键挑战是，CD19 在 B 细胞系中广泛表达，这往往会导致“中靶脱瘤”（on-target, off-tumor）毒性，识别并清除正常B细胞，导致部分接受 CD19 CAR-T治疗的患者出现 B 细胞发育异常、低丙种球蛋白血症以及更长时间的免疫抑制，进而导致反复且有时致命的感染。此外，治疗后复发是另一大挑战，其中一大原因是发生抗原逃逸（恶性B细胞表面不再表达CD19）。
为克服这些挑战，来自宾夕法尼亚大学等机构的一个科学家团队将目光放到了B 细胞受体（BcR）上。B 细胞受体（BcR）信号传导对于大多数成熟 B 细胞肿瘤的存活至关重要。携带免疫球蛋白重链可变基因 IGHV4-34 的 B 细胞受体（BcR）在 B 细胞恶性肿瘤中的含量明显高于正常 B 细胞：IGHV4-34在约5%的正常 B 细胞中表达，但在淋巴瘤患者中（包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤），该基因是主导克隆型。
此外，有研究显示，在患有自身免疫性疾病的患者中，其血清抗体中有相当大的比例为IGHV4-34 型（健康个体血清中几乎不存在IGHV4-34型IgG）。在 50%至 75%的系统性红斑狼疮（SLE）患者中，IGHV4-34 IgG 抗体占血清 IgG 的比例高达 45%，并且与 SLE 的严重程度以及狼疮性肾炎有关。这些 IGH V4-34 型抗体具有高度的自身反应性，能够识别细胞核内的自身抗原，例如单链 DNA、双链 DNA、凋亡细胞以及DNase1L3 等，这些都是SLE的关键驱动因素。因此，IGHV4-34 BcR似乎是治疗癌症和自免疾病的一个理想靶点。
2月4日，最新发表在Science Translational Medicine杂志上的一篇封面论文中，宾夕法尼亚大学的Marco Ruella等科学家开发了靶向IGHV4-34 BcR的CAR-T细胞（简称为CART4-34），用以特异性清除B细胞恶性肿瘤及系统性红斑狼疮（SLE）的致病性B细胞。
一个更特异性的靶点 | 该封面图展示了一个CAR-T细胞（蓝色）正在攻击一个表达IGHV4-34 BCR的恶性B细胞（粉色）。为了克服CD19特异性CAR-T细胞导致的整体B细胞清除及免疫抑制，Cohen等开发并优化了一种IGHV4-34靶向CAR-T细胞，使其特异性靶向IGHV4-34 恶性 B 细胞，同时不影响正常B细胞。IGHV4-34 靶向CAR T 细胞还能够选择性清除狼疮患者血液样本中的致病性 IGHV4-34 B 细胞以及自身抗体。（来源：Science Translational Medicine）
研究显示，CART4-34 对表达IGHV4-34的恶性B细胞具有特异性的细胞毒性及细胞因子分泌。此外，不同于接受CD19 CAR-T治疗后患者复发时显示的CD19表达下调，在接受 CART4-34 治疗后病情复发时，IGHV4-34 BcR 水平仍保持正常，这表明抗原阴性逃逸的风险降低了。在异种移植小鼠模型中，CART4-34 显示出强大的扩增能力和与 CD19 CAR-T 相当的抗肿瘤活性（CART4-34 并未靶向健康的、非癌变的 B 细胞）。
研究还证明，CART4-34 能够选择性靶向人类 IGHV4-34 SLE B 细胞，并在体外清除 IGHV4-34 自身抗体，而不会靶向健康 B 细胞或影响总 IgG 滴度。
CART4-34靶向SLE中的IGHV4-34 B细胞和自身抗体（来源：Science Translational Medicine）
综上，该研究开发了一种新型 CAR-T细胞疗法，能够特异性地靶向淋巴系统恶性肿瘤和系统性红斑狼疮中的致病性 B 细胞，为这些疾病的精准细胞治疗提供了可能。
值得一提的是，论文发表同一天，Nature杂志配发了题为“Innovative CAR-T therapy destroys cancer cells without dangerous side effects”的报道。领导该研究的Marco Ruella透露，他的团队正在计划开展一项针对癌症或自身免疫性疾病的 I 期临床试验。同时，他们也在继续探究其它在癌症中高表达的B 细胞受体（BCR）。
参考资料：
[1]https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adr9382
[2]https://www.nature.com/articles/d41586-026-00358-6
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