Cell Discovery丨刘兴国/邬毅团队揭示“驯化”转座子蛋白作为多能性的“守门者”

干细胞命运决定不仅受控于细胞核转录网络，还深度依赖于细胞质内的代谢重塑与 RNA 调控网络。 刘兴国团队在国际上独辟蹊径，从 线粒体信号【1-3】、代谢【4-6】、组分重塑【7-9】等多个角度系统描述了线粒体反向调控细胞核的全新模式，同时也发现线粒体用其部分信使 RNA （ mRNA ）使用细胞核中心法则翻译出第 14 个蛋白质，揭示全新的线粒体与细胞核的中心法则交互使用的模式【10】。

生命始于一个全能受精卵，随着发育进行，细胞潜能逐渐 “ 锁定 ” ，变为多能干细胞，失去发育成胎盘等组织的全能性。因此，全能性（ Totipotency ）与多能性（ Pluripotency ）的转换是早期胚胎发育的核心事件。在二细胞胚胎期，合子基因组激活（ ZGA ）伴随着内源性逆转录病毒 MERVL 及 Zscan4 等全能性基因的瞬时表达。随着早期发育到达囊胚期，这些基因被迅速沉默，细胞由全能性状态进入多能性状态。如何逆转这一过程、重新 “ 解锁 ” 细胞的全能状态，是再生医学和生命科学的终极梦想之一。 全能性与多能性转换的转录及表观遗传调控机制已被深入研究，然而，亚细胞水平的转录后调控尤其是 RNA 降解，仍然是一个谜。

L 1td1 本身起源于基因组中一段可 “ 跳跃 ” 的病毒样遗传元件（ LINE-1 逆转录转座子）， 是哺乳动物基因组中唯一由 LINE-1 驯化而来的蛋白编码基因，在多能干细胞中高表达。 刘兴国团队最近的工作表明，着床前多能干细胞的原始态（ Naïve ）中， L1td1 主导着线粒体有氧呼吸， 着床后多能干细胞的始发态（ Primed ）中， L1td1 与 PLUM 通过 P 颗粒降解线粒体呼吸链复合物 mRNA【11】。

2026 年 1 月 20 日 ，中国科学院广州生物医药与健康研究院刘兴国团队 持续的工作 在 Cell Discovery 期刊上发表了题为

Post-transcriptional control of endogenous retroviruses by L1td1 suppresses totipotency acquisition in pluripotent stem cells

刘兴国团队发现， 在小鼠和人的多能干细胞中 “ 敲除 ”L1td1 基因后，惊人的一幕出现了：细胞中大量全能性基因被激活，表达特征显著类似于生命最初期的胚胎细胞（小鼠二细胞样、人八细胞样状态），这意味着细胞自发地向更原始、潜能更高的状态转变。 L1td1 蛋白能够特异性识别并结合一批与全能性相关的基因（如 Zscan4 家族）和一类 “ 沉睡 ” 在基因组中的古老病毒遗传片段（内源性逆转录病毒转座子，如 MERVL-int, MT2_Mm ），作为 “ 守卫者 ” 使用细胞内的 “ 降解武器 ” （ CCR4-NOT 复合物），将这些维持全能性所必需的 RNA 分子快速降解，从而将细胞 “ 锁 ” 在多能状态。重要的是 ，研究还发现 “ 守卫者 ” L1td1 还能抑制其进化上的 “ 祖先 ”LINE-1 RNA ，提示其具有广泛抑制逆转录转座子的保守功能。

L1td1 由逆转录转座子在进化中驯化为蛋白质， 反过来抑制其 “ 祖先 ” 元件的活动， 而担任多能性的 “ 守卫者 ” 。 L1td1 宛如一只被 人类 驯化的忠诚猎犬，回身斥退荒原上的狼群祖先，正是 “ 柴门立雪吠深恩，犹向荒原叱祖痕 ” ；而其忠诚守护多能性 “ 大门 ” 的坚定职责，则恰如 “ 莫道驯来霜眉改，千年肝胆守寒阍 ” 。

综上， 该研究首次揭示了L1td1作为连接转座子沉默与细胞命运决定的关键枢纽，解析了驯化转座子蛋白通过CCR4-NOT通路调控全能性的新机制。该发现不仅深化了对早期胚胎发育中 RNA 动态调控 、基因组稳定与进化博弈 的理解，也为在再生医学中获取全能性细胞、实现异种器官再生提供了新的理论依据。

刘兴国研究员和邬毅副研究员为 该论文 共同通讯作者。邬毅、刘阳、黄奕乐为 该论文 并列第一作者 。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-025-00864-3

制版人：十一

参考文献

1. Ying Z, Xiang G, Zheng L, Tang H, Duan L, Lin X, Zhao Q, Chen K, Wu Y, Xing G, Lv Y, Li L, Yang L, Bao F, Long Q, Zhou Y, He X, Wang Y, Gao M, Pei D, Chan W, Liu X* , Short-term mitochondrial permeability transition pore opening modulates histone lysine methylation at the early phase of somatic cell reprogramming, Cell Metabolism , 2018, 28(6):935-945.

2. Ying Z, Chen K, Zheng L, Wu Y, Li L, Wang R, Long Q, Yang L, Guo J, Yao D, Li Y, Bao F, Xiang G, Liu J, Huang Q, Wu Z, Hutchins AP, Pei D, Liu X* , Transient activation of mitoflashes modulates Nanog at the early phase of somatic cell reprogramming, Cell Metabolism , 2016, 23(1):220-226.

3. Ying Z*, Xin Y, Liu Z, Tan T, Huang Y, Ding Y, Hong X, Li Q, Li Q, Li C, Guo J, Liu G, Meng Q, Zhou S, Li W, Yao Y, Xiang G, Li L, Wu Y, Liu Y, Mu M, Ruan Z, Liang W, Wang J, Wang Y, Liao B, Liu Y, Wang W, Lu G, Qin D, Pei D, Chan WY, Liu X* . The mitochondrial unfolded protein response inhibits pluripotency acquisition and mesenchymal-to-epithelial transition in somatic cell reprogramming. Nature Metabolism 2025 7(5):940-951.

4. Li L, Chen K, Wang T, Wu Y, Xing G, Chen M, Hao Z, Zhang C, Zhang J, Ma B, Liu Z, Yuan H, Liu Z, Long Q, Zhou Y, Qi J, Zhao D, Gao M, Pei D, Nie J, Ye D, Pan G, Liu X* , Glis1 facilitates induction of pluripotency via an epigenome–metabolome–epigenome signalling cascade, Nature Metabolism , 2020, 2(9):882-892.

5. Li W, Long Q, Wu H, Zhou Y, Duan L, Yuan H, Ding Y, Huang Y, Wu Y, Huang J, Liu D, Chen B, Zhang J, Qi J, Du S, Li L, Liu Y, Ruan Z, Liu Z, Liu Z, Zhao Y, Lu J, Wang J, Chan W, Liu X * . Nuclear localization of mitochondrial TCA cycle enzymes modulates pluripotency via histone acetylation. Nature Communications, 2022, 13(1):7414.

6. Yang L, Ruan Z, Lin X, Wang H, Xin Y, Tang H, Hu Z, Zhou Y, Wu Y, Wang J, Qin D, Lu G, Loomes K, Chan W, Liu X* . NAD + dependent UPR mt activation underlies intestinal aging caused by mitochondrial DNA mutations. Nature Communications , 2024, 15: 546

7. Wu Y, Chen K, Xing G, Li L, Ma B, Hu Z, Duan L, Liu X* , Phospholipid remodeling is critical for stem cell pluripotency by facilitating mesenchymal-to-epithelial transition, Science Advances , 2019, 5(11):eaax7525.

8. Wu Y, Chen K, Li L, Hao Z, Wang T, Liu Y, Xing G, Liu Z, Li H, Yuan H, Lu J, Zhang C, Zhang J, Zhao D, Wang J, Nie J, Ye D, Pan G, Chan W, Liu X * . Plin2-mediated lipid droplet mobilization accelerates exit from pluripotency by lipidomic remodeling and histone acetylation. Cell Death & Differentiation , 2022, 29(11):2316-2331.

9. Long Q, Zhou Y, Wu H, Du S, Hu M, Qi J, Li W, Guo J, Wu Y, Yang L, Xiang G, Wang L, Ye S, Wen J, Mao H, Wang J, Zhao H, Chan W, Liu J, Chen Y, Li P, Liu X* . Phase separation drives the self-assembly of mitochondrial nucleoids for transcription modulation, Nature Structural & Molecular Biology , 2021, 28(11):900-908.

10. Hu Z, Yang L, Zhang M, Tang H, Huang Y, Su Y, Ding Y, Li C, Wang M, Zhou Y, Zhang Q, Guo L, Wu Y, Wang Q, Liu N, Kang H, Bao F, Liu G, Wang J, Wang Y, Wang W, Lu G, Qin D, Pei D, Chan WY, Liu X* . A novel protein CYTB-187AA encoded by the mitochondrial gene CYTB modulates mammalian early development , Cell Metabolism , 2024, 36(7):1586-1597.

11. Hao Z, Wu Y, Huang Y, Zhang M, Liu Y, Li Y, Li W, Ruan Z, Zhang J, Ding Y, Li L, Xing G, Liu Z, Zhou Y, Wang Q, Chen K, Wang W, Lu G, Qin D, Chan WY, Liu X* . Microprotein PLUM encoded by Lin28b uORF is a cytoplasmic determinant of pluripotency and embryonic development. Nature Communication , 2025 16(1):10324.

12. Wu Y*, Liu Y, Huang Y, Hao Z, Li W, Li Y, Zhang M, Li L, Qin D, Chen K, Liu X* , Post-transcriptional control of endogenous retroviruses by L1td1 suppresses totipotency acquisition in pluripotent stem cells. Cell Discovery , 2026, https://doi.org/10.1038/s41421-025-00864-3

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