移植药学前沿文摘丨第39期:肝移植后代谢综合征

编者按：“移植药师主题（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月评”是由《药学瞭望》编辑部联合首都医科大学附属北京友谊医院药剂科崔向丽主任药师共同发起的移植药师相关学术月评专栏，每月以移植用药为主题展开，旨在介绍国内外移植药物治疗热点，帮助药师快速了解有关领域的进展，提高移植药学服务水平。我们期望本专栏能为医药领域的专家和研究人员提供深入了解相关热点的平台，并为寻求实用知识的一线移植药师提供有益的参考和指导。

2024年8月，《Journal of Clinical and Experimental Hepatology》期刊发表了来自印度新德里肝胆科学研究所肝病科与肝移植科的Choudhury Ashok等学者的一篇综述，提出肝移植后代谢综合征因其高发性和严重临床影响，已成为影响移植物长期存活的关键问题，以肥胖、高血压、糖尿病及血脂异常为核心表现，显著增加心血管事件、移植物脂肪变及肾功能损害的风险。本文旨在整合肝移植后代谢综合征的危险因素、发病机制、诊断工具及防治策略，为改善肝移植受者长期预后提供循证依据。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jceh.2024.101368

摘要

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是肝移植的第二大常见病因。随着随访时间延长和生存率的提高，肝移植受者代谢综合征的发病率逐年上升。移植后非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的复发（包括复发性与新发病例）较为普遍，但纤维化复发率较低。识别高危人群并加强代谢相关疾病的管理，对于维持移植肝健康至关重要，尤其在长期免疫抑制治疗背景下。此外，因NASH相关肝硬化接受移植的患者面临更高的心血管事件、肾脏事件及癌症风险，需制定个体化照护策略。本综述探讨移植后代谢综合征的危险因素、发病机制、诊断、预防策略、复发/新发NAFLD及个体化免疫抑制方案。

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前言

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）作为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的进展形式，在NAFLD人群（占普通人群25–30%）中的患病率为5–10%。10–20%的NASH患者会进展为晚期纤维化和肝硬化。因此，因NASH相关肝硬化行肝移植（LT）的数量持续增加。移植后NASH复发已被证实普遍存在，可导致移植肝纤维化及肝硬化。肥胖、糖尿病、血脂异常和胰岛素抵抗均与NASH发生相关，故NASH逐渐被视为代谢综合征的肝脏表现。近期研究表明，NASH患者移植肝纤维化主要在移植后第一年进展，强调早期干预的重要性。NAFLD可与其他肝病（如慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病）共存，这与NAFLD的经典定义相矛盾。尽管已提出将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病以强调其与代谢综合征的关联，但这一命名在移植后环境中的适用性尚待确认。

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移植后代谢综合征（PTMS）：疾病负担与意义

西方普通人群中代谢综合征的年龄调整患病率为24%。近期一项涵盖22个国家的荟萃分析显示，全球NAFLD患病率为25%，其中南美洲（31%）和中东（32%）最高，其次为亚洲（27%）、美国（25.8%）和欧洲（25.8%）。

一项对3320108人的汇总分析发现，NAFLD总患病率为38.77%，瘦型和非肥胖人群分别为5.37%和29.78%。糖尿病（OR分别是3.80和3.46）和高血压（OR分别是2.63和2.03）是瘦型及非肥胖NAFLD的显著相关因素。近期另一项荟萃分析显示，NAFLD复发率和新发率在移植后5年分别达82%和78%，预计到2030年，非酒精性脂肪肝进展为NASH的比例将从20%升至27%，新发失代偿性肝硬化病例数将增长168%，NASH相关肝硬化对肝移植的影响预计增加59%。近期多项研究报道了NASH相关慢性肝病作为肝移植指征的增长趋势（见表1）。

表1 肝移植后代谢综合征患病率研究结果

注： CV：心血管；HDL：高密度脂蛋白；TG：甘油三酯；NA：未报告

PTMS基于肥胖、高血压、糖尿病、高密度脂蛋白（HDL）和甘油三酯定义。根据NCEP ATP III标准，符合≥3项组分即可诊断为PTMS。近期有研究对原有标准进行了修改，采用BMI替代腰围定义PTMS。预计PTMS总体发生率为43–59%，在因NASH相关或隐源性肝硬化移植的患者中高达90%。由于现有研究均为回顾性且存在选择偏倚，需通过前瞻性多中心大样本研究明确真实的疾病负担。

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移植后NAFLD的危险因素

LT后NAFLD复发的危险因素包括移植后高甘油三酯血症及移植前后高BMI。LT后新发NAFLD的危险因素包括使用他克莫司为主导的抗排斥方案、代谢综合征、移植前移植物脂肪变及酒精性肝硬化移植指征。单中心研究显示，33%的患者移植后出现新发NAFLD，高BMI、糖尿病、丙肝病毒（HCV）、体重增加及使用西罗莫司是其预测因素。近40%的患者出现显著纤维化（≥F2），但新发NAFLD者的短期或长期生存率无显著差异。

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LT后NAFLD/NASH的发病机制

移植受者代谢综合征归因于免疫抑制剂、饮食及缺乏运动等生活方式因素。发病机制分三步：

（1）脂肪变：在脂肪合成＞降解时发生。甘油三酯是脂肪肝中的主要脂肪成分，用于评估NAFLD严重度，但无直接肝毒性。脂肪变性程度不能预测肝损伤、炎症或纤维化。而其他脂质（如脂肪酸、二酰甘油、氧固醇、胆固醇、磷脂）可损伤肝细胞。

（2）脂毒性：线粒体和过氧化物酶体脂肪酸氧化产生活性氧，耗竭抗氧化储备，使肝细胞易受氧化应激损伤。另外，线粒体内脂肪酸破坏呼吸链，降低膜电位，促凋亡因子释放，线粒体膜严重去极化抑制ATP合成。脂肪酸积累激活内质网应激并损害自噬进一步加重了脂毒性的发生。

（3）炎症反应与启动纤维化：①炎症级联放大：激活的炎症反应加剧肝细胞损伤、凋亡和死亡。铁蓄积加重肝脏氧化应激，增强脂肪酸氧化诱导的氧化损伤易感性。个体肝铁含量差异，如HFE基因多态性、性别相关因素（月经/妊娠）及饮食偏好（膳食纤维/红肉摄入）也是重要影响因素。因此，相同脂肪酸暴露水平可因肝铁状态差异产生不同脂毒性效应。②肝窦内皮细胞（LSECs）的核心作用：LSECs激活是血管新生所必需的，但过度激活的LSECs会与炎症细胞及受损肝细胞相互作用，促进肝星状细胞转分化为收缩性、促纤维化的肌成纤维细胞，LSECs的异常激活参与门脉高压和肝纤维化的发展。③纤维化恶性循环：肌成纤维细胞过度积累进一步推动纤维化进程，通过持续炎症反应和生长相关信号，最终驱动纤维化进展和潜在促进肝癌发生。幸存肝细胞的去分化及增殖增强，和/或早期肝祖细胞的活化，是产生新肝细胞的关键步骤（见图1）。

图1 LT后NASH的发病机制

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PTMS的诊断

（1）侵入性方法：肝活检是金标准，可明确病因并排除其他疾病，但具有侵入性、昂贵且存在采样误差和并发症风险。

（2）非侵入性方法：

①影像学：超声、CT、MRI、瞬时弹性成像（TE）及受控衰减参数（CAP）。活体肝移植中TE应用受限。

②生物标志物：APRI、FIB-4、MAFLD纤维化评分（NFS）。其局限性在于均包含血小板计数，而移植患者因门脉高压和免疫抑制相关骨髓抑制常伴血小板减少，可能高估纤维化。

③TE数据：Karlas等研究显示，移植后纤维化（LSM>7.9kPa）和肝硬化（LSM>12kPa）发生率分别为31%和13%，可能与肥胖受者比例高及随访时间长相关。Mikolasevic等报道轻度（CAP>238 dB/m）和重度脂肪变（>290 dB/m）发生率分别为68.57%和46.85%。Chayanupatkul等发现150例患者中70%存在脂肪变，其中40%为重度。

④血清标志物：移植后肝脂肪变与脂联素、瘦素、HOMA2-IR及移植后糖尿病独立相关。

血清细胞角蛋白18（CK-18）片段可无创诊断NASH（肝细胞凋亡时释放），其预测NASH的合并AUC为0.82，CK-18还可预测移植后1年生存率。

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移植后复发与新发NAFLD

定义：移植后大量受者出现代谢综合征，为NAFLD复发创造条件。NAFLD可在NASH移植受者中复发，或在非NASH病因受者中新发。组织学上复发与新发NAFLD无区别，区分仅基于临床病史。目前认为移植肝中复发/新发NAFLD的组织学特征与移植前NASH相似。

诊断：复发性NASH更严重且不可逆，发生早于新发病例，支持二者为不同疾病实体。Narayan等通过超声发现，78%的NASH移植患者出现NAFLD复发，44%在移植10年后新发NAFLD。活检确诊NASH的亚组中，部分患者在5年内进展为肝硬化且心血管事件更多。Saeed等分析17项研究显示，移植后5年新发和复发NAFLD发生率分别为82%和78%，多因素分析提示移植后BMI和高脂血症是危险因素。尽管NAFLD复发常见，但因进展性纤维化NASH发生率低，其对死亡率或移植物丢失的影响较小（5年移植物生存率良好）。

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PTMS的管理

PTMS管理的核心是风险因素及并发症的预防、早期筛查和及时治疗。NASH移植受者心血管事件、恶性肿瘤和脑血管意外风险更高，需更精细管理。目前缺乏移植后筛查、诊断和管理指南，但应定期评估代谢合并症、肾毒性和恶性肿瘤。常见免疫抑制剂对代谢综合征不同组成部分的影响和管理见表2。

（1）移植后肥胖

移植后肥胖和体重增加的患病率为30-70%，重点是预防体重增加（因其关联高血压、高脂血症和糖尿病）。大部分患者体重增加发生在移植后第一年，中位增重5kg/年或增重初始体重的7.3%，需在移植早期加强干预，干预措施如下：

①基础治疗：饮食和运动为主，但失败率高。随机对照试验显示运动+饮食组与对照组相比，在体重、脂肪量和瘦体重增加无差异，但患者的依从率较低（37%）。

②药物：奥利司他相对安全但疗效有限；其他药物如氯卡色林、纳曲酮/安非他酮、芬特明等因药物相互作用或缺乏研究证据，不推荐用于移植受者。

③手术：胃束带术因免疫抑制人群植入异物且效果差而不适用；胃旁路术增加营养不良风险。袖状胃切除术术后6个月体重平均减少55.5%，未发生排斥反应，肝肾功能及钙调磷酸酶抑制剂（CNI）血药浓度稳定。

（2）移植后糖尿病

移植后新发糖尿病（NODAT）的发病率约1/3，主要危险因素包括CNI、肥胖和胰岛素抵抗。80%的NODAT发生在术后1个月内，显著影响移植结局。管理措施如下：

①目标：糖化血红蛋白<7%。

②治疗：早期以胰岛素+糖尿病饮食为主，口服降糖药为辅。

③药物选择：二甲双胍（非蛋白结合、原型排泄）优于磺脲类或噻唑烷二酮类（增重风险），肾衰竭时禁用二甲双胍（乳酸酸中毒风险）。需每年进行视网膜检查、尿蛋白监测及足部护理。

（3）移植后高血压

移植前少见，移植后发生率约70%。糖皮质激素（通过盐皮质激素效应）和CNI（诱导肾血管/全身血管收缩）是主要病因。管理包括限钠、戒烟、戒酒、规律运动。

治疗药物包括：钙通道阻滞剂（如氨氯地平）为首选（可拮抗CNI血管收缩），硝苯地平可能升高CNI浓度，β受体阻滞剂和袢利尿剂是备选。ACEI/ARB可能加重高钾血症，但可保护CNI引起的肾损伤并减少蛋白尿。回顾性分析显示，ACEI可能降低移植后新发NAFLD风险。CNI方案的高血压发生率高于mTOR抑制剂（mTORi），若药物控制不佳需调整免疫方案。

（4）移植后血脂异常

2/3肝移植受者会发生血脂异常，其是心血管事件的重要危险因素。他克莫司和环孢素均可导致血脂异常，但他克莫司较轻。西罗莫司也可影响胰岛素信号通路并致血脂异常，若联用CNI则风险更高，饮食调整通常无效。治疗策略包括：

①他汀类：耐受性良好，普伐他汀（20mg/日，CYP450非依赖代谢）证据最充分。阿托伐他汀和瑞舒伐他汀可作为备选，可能轻微降低CNI浓度。

②鱼油：适用于孤立性高甘油三酯血症（>200mg/dL），安全性号且药物相互作用少，对CNI浓度影响小。

③贝特类：吉非罗齐或非诺贝特可轻微升高CNI浓度（吉非罗齐无肾毒性），应避免与CNI联用（毒性风险）。

④依折麦布：研究证实其在移植受者中安全，但疗效较差。

（5）PTMS与心血管风险

约1/4肝移植受者存在冠心病，冠脉事件风险较匹配对照高>50%。NASH受者心血管事件风险显著增高，可能提示NASH有导致动脉粥样硬化的倾向。Albeldawi等

表2 常见免疫抑制剂对代谢综合征不同组成部分的影响和管理

注：mTORi：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂；HbA1c：糖化血红蛋白；PPAR-g：过氧化物酶体增殖物激活受体；VLDL：极低密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂。

证实，移植时高龄、男性、新发糖尿病、移植后高血压及使用吗替麦考酚酯是心血管事件的的独立危险因素，合并高血压和糖尿病的受者心血管事件风险翻倍。按病因分析，NASH受者移植后1年和3年心血管事件风险（15.3%和19.3%）显著高于原发性胆汁性胆管炎/硬化性胆管炎患者。Johnston等报道移植受者缺血性心脏事件相对风险为3.07，心血管死亡风险为2.56。Vanwagner等发现NASH受者移植后1年心血管事件风险增加4倍，但患者/移植物生存率无差异。

（6）移植后NAFLD与移植物结局

NASH肝硬化受者的移植物/患者生存率与其他病因相当，但美国近期分析提示NASH受者移植后1年死亡风险高于HCV或酒精性肝病患者，且随年龄增长上升，11.5%死亡归因于心脑血管疾病。最新数据表明， NASH肝硬化受者结局可能不如既往预期乐观。

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PTMS预防策略（见表3）

表3 PTMS预防策略

随着认知提升和移植护理的改善，PTMS日益受关注，其发病率高达50–100%（最高见于NASH/隐源性肝硬化移植受者）。移植后NAFLD在糖尿病、高血压、CNI使用、高龄受者及脂肪变供肝中更常见。管理需综合减重、运动及合理免疫抑制等方式。

参考文献：Choudhury A, Singh SP, Desmukh A, et al. Post-Liver Transplant Metabolic Syndrome. J Clin Exp Hepatol. 2024;14(4):101368.

译者介绍

王震寰，北京友谊医院药剂科，主管药师，临床药师。研究方向：临床药学，循证药学。

审稿专家

崔向丽，北京友谊医院药剂科副主任，博士，主任药师（执业医师），硕士生导师。

研究方向：肝肾移植药学、药物警戒、药物经济学。发表论文180余篇，SCI 33篇。

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（来源：药学瞭望）