Vita：马丽佳/李颜团队开发新型AAV，打一针，在体内自动生成CAR-T细胞，治疗系统性红斑狼疮

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

提到近年来最受关注的癌症新疗法，CAR-T 细胞疗法无疑占据 C 位。它通过提取患者自身的 T 细胞，在体外进行基因工程改造，装上能识别癌细胞的 CAR，再回输到患者体内，进而精准杀伤肿瘤。此外，这种原本用于治疗癌症的细胞疗法，还在自身免疫疾病领域展现了强大的治疗效果。

然而，这种“活药物”虽有效，却存在两大痛点——

1、制备复杂且昂贵：需要抽血、体外基因工程改造、扩增，过程长达数周，成本极高。

2、需要清髓预处理：回输前需用化疗清除患者原有淋巴细胞，副作用大。

近来，研究人员提出了

in vivo

2026 年 2 月 3 日 ，西湖实验室/西湖大学/昌平实验室马丽佳团队联合南京大学模式动物研究所/昌平实验室李颜团队，在Vita 期刊发表了题为：An AAV variant enables human T cell engineeringin vivo的研究论文，该论文此前已在浪淘沙预印本平台上线。

该研究改造开发了一种新型腺相关病毒变体——AAV6-M2，其能够通过全身给药高度特异性靶向人类 T 细胞。在系统性红斑狼疮（SLE）人源化小鼠模型中，单次注射 AAV6-M2-CD19CAR，即可在体内高效生成 CAR-T 细胞，有效地清除了外周血和组织中的 B 细胞，并伴随狼疮病理状况的改善。

该研究还显示，AAV6-M2 的全身系统性递送具有显著的肝脏脱靶现象，与野生型 AAV 相比，小鼠和食蟹猴肝脏中的病毒基因组残留降低了两个数量级，这不仅大幅降低了潜在的肝脏毒性风险，还意味着更多的 AAV 病毒载体没有被浪费在治疗不相关的肝脏，提高了治疗的效费比。

这项研究表明了 AAV 介导的 CAR 递送能够在体内生成功能性人类 CAR-T 细胞，并揭示了其对 T 细胞的选择性靶向的机制，突显了工程化 AAV 载体作为in vivoCAR-T细胞疗法的有前景的平台，将 CAR-T 细胞疗法从复杂的个性化定制转换为通用的现货型产品，并将 AAV 的治疗领域扩展到了遗传疾病之外的癌症和自身免疫疾病领域。

从“体外改造”到“体内生成”：CAR-T 的范式革命

这项研究的核心突破在于，马丽佳团队通过 AI 辅助设计构建了庞大的 AAV 衣壳蛋白 VP3 突变文库，通过高通量筛选，成功进化出了AAV6-M2变体，其能够高效且特异性靶向感染人类 T 细胞，且其能够将携带的 CAR 基因导入静息状态的 T 细胞（体内绝大多数 T 细胞处于此状态），无需预先激活，这为在体内直接生成 CAR-T 细胞奠定了基础。

研究团队进一步通过全基因组 CRISPR 筛选、冷冻电镜和分子对接技术，发现了 AAV6-M2 的“通关密码”是 T 细胞表面的一种名为CD62L的蛋白，CD62L 通常存在于分化程度较低、更具增殖潜力的 T 细胞（初始 T 细胞、中央记忆 T 细胞）上，这意味着 AAV6-M2 能精准靶向最具有治疗潜力的 T 细胞亚群。

效果惊人：一针清除 B 细胞，改善狼疮症状

理论很美好，实际效果如何？研究团队在具有人类免疫系统的“人源化”小鼠模型上进行了测试——

• 高效生成 CAR-T 细胞：给小鼠注射 AAV6-M2-CD19CAR（靶向 CD19 抗原，常用于治疗 B 细胞淋巴瘤，以及系统性红斑狼疮等自身免疫疾病）六周后，在其骨髓中高达 77.5% 的 CD8+ T 细胞被成功改造为 CAR-T 细胞，并在外周血和多个组织器官（脾、肺、肝）中均检测到大量 CAR-T 细胞。

• 有效清除靶细胞：这些在体内原位生成的 CAR-T 细胞展现了强大的战斗力，将小鼠体内（包括血液和组织中）的 B 细胞（表达CD19）清除殆尽。

• 成功治疗自身免疫疾病：更令人振奋的是，在模拟人类系统性红斑狼疮（SLE，B 细胞异常活化导致的自身免疫疾病）的小鼠模型中，单次注射 AAV6-M2-CD19CAR 后，不仅清除了致病 B 细胞，还显著改善了狼疮肾炎、肺部炎症等关键症状，血清中的自身抗体水平也大幅下降。

这意味着，这种基于 AAV 的in vivoCAR-T技术不仅可用于癌症治疗，在自身免疫疾病领域同样潜力巨大。

安全性突破：成功实现“肝脏脱靶”

安全性是基因治疗的重中之重。传统的 AAV 病毒载体经静脉注射后，极易在肝脏中富集，可能引发肝毒性。而 AAV6-M2 的一个巨大优势就是显著降低了肝脏趋向性。

该研究表明，与野生型 AAV6 相比，AAV6-M2 在小鼠和食蟹猴的肝脏中的病毒基因组残留量降低了两个数量级！这种卓越的“肝脏脱靶”特性，为其临床转化的安全性提供了重要保障。这还意味着，更多的 AAV 病毒载体没有被浪费在治疗不相关的肝脏，提高了治疗的效费比。

展望未来：一针注射，治疗多种疾病

这项研究的意义非凡，它标志着：

1、平台创新：首次证明了单次系统性注射单个 AAV 载体即可在体内生成持久、功能性的人源 CAR-T 细胞。此前，FDA 已批准了多款 AAV 的基因疗法上市，这为其快速临床转化提供了坚实基础。

2、领域拓展：将 AAV 介导的基因治疗应用，从传统的遗传疾病领域，成功扩展至癌症和自身免疫疾病等获得性疾病，打开了全新的想象空间。

从耗时费力的个性化定制，到“一针起效”的通用型基因药物，AAV6-M2 载体带来的

in vivo

论文链接：

https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.01.0008