高山教授团队最新研究成果发表，为提升抗肿瘤免疫应答提供新靶点

近日，东南大学附属中大医院、生命健康高等研究院高山教授团队在Journal of Clinical Investigation上发表研究成果“Post-transcriptional regulation of PD-1 by PRMT5/WDR77 complex shapes T cell effector function and anti-tumor immunity”，首次揭示PRMT5能够以不依赖其经典甲基转移酶活性的方式，作为非经典RBP直接调控PD-1mRNA命运，靶向PRMT5能够协同增强PD-1抗体的疗效。浙江大学医学院附属第二医院顾殷敏研究员、东南大学生命科学与技术学院潘永柏副研究员为该文共同第一作者，高山教授为通讯作者。

据介绍，肿瘤免疫治疗领域自PD-1/PD-L1检查点抑制剂问世以来已取得重大突破，然而，临床应答率有限及耐药复发仍是当前面临的严峻挑战。究其原因，PD-1表达的精细调控网络尚未完全阐明。既往研究多聚焦于PD-1的转录调控及蛋白质翻译后修饰，而其mRNA在转录后的命运调控——这一直接影响蛋白表达水平的关键环节，仍存在大量未知。

RNA结合蛋白（RBP）是转录后调控网络的核心执行者。经典RBP通常依赖明确的RNA识别结构域发挥作用。近年来研究发现，许多代谢酶、转录因子与信号蛋白可“兼职”扮演非经典RNA结合蛋白的角色，虽无典型RNA结合结构域，却能直接与RNA互作，调控其稳定性、定位与翻译，为细胞稳态与疾病调控增添了新的复杂性。蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）作为典型的II型甲基转移酶，已知可与WDR77形成复合物，通过催化底物蛋白的对称二甲基化，参与转录调控与RNA剪接。然而，其功能是否仅限于“酶活中心”？是否存在独立于甲基化活性的全新功能模式？

该项研究表明，PRMT5与WDR77形成的复合物可直接结合PDCD1 mRNA的3′非翻译区，促进其降解，从而在转录后水平精确负调控PD-1蛋白表达，进而抑制T细胞效应功能与抗肿瘤免疫应答。机制上，研究进一步阐明上游I型干扰素信号通过激活转录因子STAT1，上调PRMT5与WDR77的表达，从而形成一条“干扰素-STAT1-PRMT5/WDR77-PDCD1 mRNA”的全新调控轴。

Fludarabine是一种靶向STAT1的抑制剂，已在临床用于晚期慢性淋巴细胞白血病的治疗，既往因其对T细胞的免疫抑制作用而受到关注。近年来的研究逐渐发现Fludarabine亦可增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。该研究发现，Fludarabine可下调PRMT5/WDR77，增加T细胞表面PD-1表达，并与抗PD-1抗体联用展现出显著的协同抗肿瘤效果。此外，在肿瘤浸润性 T 细胞与CD8⁺ T 细胞中，PRMT5 与 WDR77 的表达与 PDCD1 呈显著负相关，且二者在免疫治疗应答患者中呈低表达，提示 PRMT5/WDR77 复合物有望成为预测免疫治疗疗效的潜在生物标志物。

该研究不仅系统阐明了PD-1在转录后层面的关键调控机制，更重要的是拓展了PRMT5作为非经典RNA结合蛋白的功能认知，为克服免疫治疗耐药、开发联合治疗策略及寻找疗效预测标志物提供了崭新的理论依据与干预思路。（编辑刘敏 校对王倩 编审程守勤）

论文链接：https://www.jci.org/articles/view/191469