Cell Metab丨夜间代谢崩溃：为何你的肝脏在夜晚更容易“受伤”？

撰文 |Qi

在当今社会，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为全球最普遍的慢性肝病，影响约40%的成年人 ， 与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和心血管疾病紧密相连【1】。若不加以控制，MASLD可进展为炎症（MASH）、肝硬化甚至肝癌，已成为全球肝移植增长最快的原因之一。长久以来，科学家们认为肝脏脂肪堆积主要是因为来自饮食或脂肪组织分解的脂肪酸过多，而肝脏自身合成脂肪（DNL）的过程又异常活跃，同时脂肪的氧化和输出能力不足 ， 但 这些过程在一天24小时中是恒定不变的吗？

从果蝇到人类，几乎所有的生命形式都受内在生物钟（昼夜节律）的调控。在动物模型中，破坏生物钟会直接导致肥胖和脂肪肝 ， 而 在健康人体中，早晨的葡萄糖耐受性最好，随着一天推移逐渐下降。那么MASLD患者的代谢紊乱是否也存在显著的昼夜差异？

近日，来自英国牛津大学的Jeremy W. Tomlinson和Thomas Marjot团队在Cell Metabolism杂志上发表了一篇题为Human MASLD is a diurnal disease driven by multisystem insulin resistance and reduced insulin availability at night的文章，他们在白天和夜间对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患者和超重对照者进行了代谢表型分析，主要结局是肝脏从头脂肪生成（DNL）的昼夜变化，以及多项次要结局，包括肝脏葡萄糖生成、葡萄糖处置、血浆非酯化脂肪酸（NEFA）和全身葡萄糖氧化的变化，发现夜间代谢功能障碍是MASLD的一个标志，多种致病通路在夜间被上调，包括肝脏和外周胰岛素抵抗、DNL以及系统性NEFA暴露。在体重减轻、肝脂肪减少后进行相同的检测时，昼夜差异仍然存在，表明夜间代谢功能障碍可能是脂肪变性的主要驱动因素。这些发现将有助于确定 MASLD 患者在能量摄入、运动和药物给药方面的最佳时间窗口。

该团队 招募了12名MASLD患者和12名无MASLD的超重对照者 ， 所有参与者接受了两次完全相同的、长达6小时的精密代谢评估，一次在白天（7:00-13:00），一次在夜间（19:00-1:00），顺序随机 ， 且 严格控制混杂因素 对检测的干扰。他们发现 当夜幕降临，代谢开始“失控” ， 简而言之，1）夜间胰岛素抵抗与糖异生增强；2）在高剂量胰岛素下，代表骨骼肌摄取利用葡萄糖能力的葡萄糖处置率（Rd）在MASLD患者夜间显著降低。即使患者减重后肝脏脂肪减少，白天的Rd有所改善，但夜间的Rd依然纹丝不动；3）在MASLD患者中，胰岛素夜间失去了对脂肪分解的抑制能力，导致大量NEFA持续涌入血液和肝脏；4）在相同的胰岛素输注速率下，MASLD患者夜间的血胰岛素浓度显著低于白天，原因可能在于分泌减少和清除加快，这种昼夜模式在健康对照中并不存在；5）健康人在夜间，肝脏DNL会生理性降低。这符合“夜间休息”的节律，但MASLD患者的肝脏DNL在夜间依然保持高位运转，这意味着在胰岛素抵抗和NEFA涌入的背景下，肝脏自身还在“加班”生产脂肪，加剧脂质堆积。

随后，该 团队进一步分析了血浆、脂肪和肌肉组织的蛋白质在昼夜间的变化。血浆中，生长分化因子15（GDF-15）在MASLD患者夜间显著升高 ， GDF-15与酮体（脂肪氧化的产物）水平正相关，可能是一种应对代谢压力的代偿信号。脂肪组织中，DDAH1蛋白夜间上调，且与脂肪分解标志物正相关，可能反映了夜间脂肪组织功能障碍的代偿反应 。 肌肉组织中，线粒体复合物I相关蛋白与葡萄糖处置能力密切相关，而ICMT等蛋白在夜间下调，可能与夜间肌肉胰岛素敏感性降低有关。

为了 理清 夜间代谢紊乱是脂肪肝的因还是果， 他们 让MASLD患者进行12周的生活方式干预，平均减重6.3%，肝脏脂肪含量显著下降至接近正常水平。然而，重复代谢评估显示 ， 尽管整体代谢指标改善，上述所有夜间的异常代谢模式——包括胰岛素抵抗、胰岛素分泌减少、脂肪分解不受控、DNL持续活跃——几乎全部原封不动地保留了下来 。 这一结果强烈暗示，固有的、夜间特发的代谢节律紊乱，可能是驱动肝脏脂肪堆积的上游发动机，而不仅仅是脂肪肝带来的后果。

这项研究重新定义了人们对MASLD的认识：不仅是一种代谢病，更是一种“昼夜节律失调病”， 因此， 未来MASLD药物的临床试验和临床应用必须考虑给药时间 ， 确保药物在夜间代谢崩溃最严重时达到峰浓度 。 此外， 鉴于夜间骨骼肌葡萄糖处置能力低下且难以通过减重改善，傍晚时段的运动或许能更有效地提升全天的血糖控制。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.12.004

制版人： 十一

参考文献

1. Wong, V.W.-S., Ekstedt, M., Wong, G.L.-H., and Hagstro¨ m, H. (2023). Changing epidemiology, global trends and implications for outcomes of NAFLD.J. Hepatol.79, 842–852. https://doi.org/10.1016/j.jhep. 2023.04.036.

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