学术前沿 | 翁建平教授、郑雪瑛研究员团队等发表于Metabolism最新研究揭示肥胖的风险基因

2026年1月20日，安徽医科大学校长、中国科学技术大学讲席教授翁建平、郑雪瑛研究员团队在双一区期刊Metabolism (IF=11.9)发表了题为“Integrative Functional Genomics and Fine-Mapping Identify Regulatory Mechanisms of Multivariate Obesity GWAS and Its Cardiometabolic Implications”，的研究论文，通过构建多性状、多组学整合分析框架，系统揭示了肥胖背后的“神经-脂肪调控轴”遗传机制，为精准代谢干预提供了全新的遗传学依据。该研究在中国科学院战略性先导科技专项（B 类）、国家重点研发计划、国家自然科学基金联合基金重大项目、安徽省临床医学研究与转化专项及安徽省教育厅高校科研项目等多项基金资助下完成。安徽医科大学博士研究生王穗健、刘四化为论文共同第一作者。

研究概述

研究背景

肥胖并非单一性状，而是一种由中枢神经系统与脂肪组织共同调控的系统性疾病，其遗传基础高度复杂，长期以来难以被传统单一性状全基因组关联研究（GWAS）全面解析。现有研究多以体重指数（BMI）作为肥胖表型，但无法区分内脏脂肪、肝脏脂肪等对代谢和心血管风险具有决定性影响的脂肪分布类型，限制了对肥胖遗传机制及精准干预靶点的发现。

研究方法

该研究整合了体重指数（BMI）、腰围、体脂率、内脏脂肪和肝脏脂肪五项关键肥胖相关性状，利用基因组结构方程模型（Genomic SEM）构建潜在多变量肥胖表型（mvObesity），并在超过 300 万有效样本量 的基础上开展多变量全基因组关联分析。

研究结果

研究结果显示，多变量分析共鉴定出 548 个肥胖相关遗传位点，其中 45 个为传统单性状 GWAS 未能发现的新信号，显著提升了遗传发现能力。进一步结合脂肪组织染色质可及性、增强子-启动子互作、eQTL 数据以及转录组和蛋白组遗传预测分析（TWAS / PWAS），研究团队从非编码变异出发，系统解析了其潜在的调控靶基因。

研究经过

通过精细定位与多组学证据整合，研究最终优先筛选出 150 个高置信度候选基因。功能富集分析显示，这些基因不仅参与脂质代谢和转录调控过程，更显著富集于神经信号传导、突触结构和神经发育相关通路，提示中枢神经系统在肥胖发生中的关键调控作用。MAGMA 分析进一步揭示，这些基因在小脑、海马、下丘脑、伏隔核等脑区呈现显著富集，指向跨组织的神经-代谢调控网络。

在单细胞层面，研究发现肥胖相关遗传风险主要富集于脂肪前体细胞、前脂肪细胞和平滑肌细胞，并在脑组织中显著富集于内皮细胞、免疫细胞和胶质细胞。多组织 TWAS 与单细胞转录组分析一致支持神经系统与脂肪组织之间存在协同的转录调控模式。

值得关注的是，研究还在多个独立人群的血浆蛋白组参考队列中验证了部分关键基因在蛋白水平上的遗传效应，其中 CADM2、PCSK1、SLIT2 等基因在多个队列中表现出一致关联，进一步增强了结果的稳健性与转化潜力。

此外，全基因组及局部遗传相关分析显示，mvObesity 与心力衰竭、冠心病、房颤、非酒精性脂肪肝及多项脂蛋白代谢表型存在显著遗传重叠，提示肥胖相关遗传变异在心血管-代谢疾病中的广泛多效性作用。

通过整合精细定位、转录组、蛋白组、单细胞表达、遗传共定位等七个层面的独立证据，研究最终锁定了一批高度一致的核心调控基因，包括 MED13L、GBE1、CADM2、PIK3R3、ERBB4、PTK2B 和 TCF7L2 等。这些基因在脂肪与脑组织中呈现高度一致的遗传调控信号，构成潜在的“神经-脂肪调控枢纽”。

研究结论

综上所述，该研究通过多变量 GWAS 与多组学整合分析，系统描绘了肥胖的跨组织遗传调控网络，首次从遗传学层面明确提出“神经-脂肪调控轴”在肥胖发生与心代谢并发症中的核心作用。

该研究不仅为理解肥胖的系统性本质提供了新的理论框架，也为未来基于遗传证据的精准代谢干预和靶点开发奠定了坚实基础。

专家简历

安徽医科大学

翁建平教授

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• 中国科学技术大学讲席教授，安徽医科大学校长；

• 国家杰出青年基金获得者、长江学者特聘教授、国家重点研发计划首席科学家；

• 第十四届全国政协委员、全国先进工作者、中国医学科学院学术咨询委员会学部委员、国家自然科学基金委医学部咨询委员会成员；

• 中华医学会糖尿病学分会第七届主任委员、《中华糖尿病杂志》总编辑、《中华医学杂志（英文版）》副总编辑、Diabetologia Associate Editor等；
  

• 长期致力于糖尿病与心血管代谢健康领域的临床诊疗与科学研究，在国际上首创“β细胞休整”学说，并构建了胰岛素合理用药的临床新范式；

• 在The Lancet、BMJ、Journal of Clinical Investigation、Science Advances、Nature Cardiovascular Research、Science Bulletin等学术期刊发表论文300余篇，H指数69，研究成果被35项国际指南/共识及国内外权威教科书引用；

• 获国家科学技术进步奖二等奖，以及教育部、北京市和广东省等省部级科技奖励共计8项。

专家简历

中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）

郑雪瑛教授

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• 中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)学科管理与规划处副处长(挂职)；

• 中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)泛血管疾病管理中心运营组长；

• 中国科学技术大学 内分泌与代谢病研究所副所长；

• 中国科学技术大学附属第一医院内分泌科 病区主任；

• 中国科大-讯飞医疗数字与健康联合实验室副主任；

• 第十四批安徽省学术和技术带头人后备人选；

• 中国医学会糖尿病学分会 委员；

• 安徽省医学会糖尿病学分会 委员；

• 中华医学会糖尿病学分会1型糖尿病学组秘书；

• 中国医师学会内分泌代谢科医师分会第五届青年委员会委员；
  

• 中华预防医学会心脏病预防与控制专业委员会第二届委员会委员；

• 安徽省1型糖尿病专病联盟副主任委员；

• 从事内分泌与代谢病医教研工作10多年。目前主持国家自然科学基金面上项日等国家级和省级科研课题6项，近5年以第一/讯作者在Diabetescare,Naonalsciencerevew.SITT及ICEM等杂志发表论文30余篇。