Cell | 从基因到脑结构揭示细胞衰老与人脑的关联

撰文 |Sure

人脑的结构性表型与发育、衰老以及多种脑疾病密切相关，但其分子基础（哪些基因/蛋白过程在驱动这些结构差异）长期不清楚【1-3】。一个关键原因是：真正能在同一批个体身上同时拿到脑组织分子组学数据（比如基因表达、蛋白表达）和结构磁共振成像（sMRI, structural magnetic resonance imaging）数据的研究非常少，样本也往往不够大，所以很难系统解析分子与结构的因果关系。为了解决同一个人同时有分子和影像数据的稀缺问题，很多研究会把不同队列的数据拼接（例如用一个队列的基因表达图谱去解释另一个队列的脑结构），但这种跨队列整合虽然能发现相关性，却常常难以精确到细胞类型，也很难进一步解释背后的生物机制【4,5】。与此同时，许多与脑结构相关的分子过程（比如DNA损伤/修复、线粒体功能障碍、神经炎症）与细胞衰老高度重叠。细胞衰老通常指细胞进入一种永久性细胞周期停滞但不立即死亡的状态，伴随一系列经典特征：线粒体功能异常、ROS升高、DNA损伤累积，以及SASP（senescence-associated secretory phenotype，衰老相关分泌表型）等【6】。衰老细胞在脑里既可能参与发育（例如早期神经管闭合），也会在正常衰老及神经退行性疾病（AD, Alzheimer’s disease，阿尔茨海默病；PD, Parkinson’s disease，帕金森病）中逐渐增多。因此，一个核心问题是：细胞衰老相关的分子活动，是否与人脑结构差异存在系统性关联？这种关联是否具有细胞类型特异性，并且贯穿生命历程？

近日，来自美国西奈山伊坎医学院的Noam D. Beckmann与Alexander W. Charney合作在Cell上发表了论文Establishing the relationship between brain cellular senescence and brain structure。在本研究中，作者利用 LBP（Living Brain Project，活体脑项目）建立的独特框架：在接受神经外科手术的患者中，采集前额叶皮层活检样本，同时这些患者在常规临床流程中会做 sMRI。这样就能在同一批人身上把组织分子数据和全脑结构影像连起来分析。

因为脑结构表型不可能由整体组织平均表达完全解释，不同细胞类型（神经元、微胶质、少突胶质等）对结构形成和维持的贡献机制不一样。把结构特征与细胞类型特异表达挂钩，能更接近真正机制。因此，作者用 snRNA-seq在前额叶皮层样本中定义了6类主要细胞类型（例如兴奋性神经元、抑制性神经元、微胶质细胞等），然后对全脑提取的194个sMRI结构特征逐一做关联分析。在每个细胞类型中，对每个表达基因，检验其表达量是否与某个sMRI特征呈统计关联。这样得到细胞类型结合结构特征层面的基因签名。通过这种分析，确实能在细胞类型层面识别出与脑结构相关的分子信号。这些结构相关基因集合在功能上显著富集于神经发育与组织结构建成相关通路（例如解剖结构发育、系统发育、多细胞发育等），并且在不同细胞类型呈现符合生物学预期的富集（如微胶质偏免疫/炎症，神经元偏突触与信号传导，少突相关髓鞘过程等）。有意思的是，与结构相关的基因集合里也反复出现与细胞衰老典型过程重叠的通路（应激、炎症反应、氧化磷酸化等）。

接下来，作者进一步分析细胞衰老与结构的关联。在snRNA-seq中用基于基因集合的单细胞打分方法对每个细胞计算衰老活性分数，分数来自一套脑组织衰老相关的经典基因集合。然后在每个细胞类型内选择一个阈值，把细胞分成衰老细胞与非衰老细胞。该方法可以在6类前额叶皮层细胞中都识别到明确的衰老相关差异表达，而且这些差异基因在功能富集上符合衰老的已知生物学表型（例如应激、膜/结构、突触相关改变等）。不同细胞类型的衰老签名之间存在一定共性，但相关强度差异很大，说明衰老既有共同核心模块，也有明显细胞类型特异的表达重塑。同时，作者在多个外部单细胞数据集中验证了这个衰老识别流程的可靠性，说明这些衰老签名不是数据偶然噪声，而是稳定的生物信号。

在样本量限制下，衰老细胞比例未必能直接与sMRI结构值显著相关（尤其在临床队列年龄与疾病分布有限时），但衰老对结构的影响更可能体现在衰老相关的表达程序，而不是简单的细胞比例。因此，作者打算用衰老表达程序和结构相关表达程序之间的一致性或拮抗关系来建立联系。研究发现，最强、最一致的衰老——结构关联出现在微胶质细胞与兴奋性神经元，而且主要集中在体积相关的结构特征上。但是这一关联在两类细胞中是相反的相关性：在微胶质细胞中，衰老签名与体积相关签名多为正相关；在兴奋性神经元中衰老签名与体积相关签名几乎一致为负相关。这表明不同细胞类型的衰老程序可能通过不同机制塑造脑体积相关结构，例如微胶质更偏向神经炎症免疫调节轴，而兴奋性神经元更偏向神经活动与突触代谢轴。这种微胶质细胞与兴奋性神经元方向相反的模式在独立队列中也得到验证，而且在发育队列中也能看到类似的关联趋势，这表明衰老相关分子程序与脑结构之间的关系可能并非只发生在老年，而是从早期发育到晚年都存在某种保守的分子与结构耦合。

最后，作者对两类细胞中的调控网络进行解析。结果表明，在微胶质中优先级较高的转录因子包括 ETV6和 CREB5；在兴奋性神经元中包括 SREBF2和 ZEB1。重要的是，微胶质和兴奋性神经元中与衰老和结构共同相关的转录因子集合几乎不重叠，进一步支持两类细胞可能通过不同调控网络影响脑结构。

总的来说，该研究利用LBP将同一批个体的前额叶皮层分子组学与结构磁共振成像直接配对，建立了细胞类型特异的脑结构相关表达特征，并进一步发现细胞衰老相关分子程序与脑体积等结构特征存在稳定关联。本研究为脑结构差异的分子机制提供了可复制的细胞类型分辨率证据，并提示衰老相关过程可能贯穿发育到晚年参与塑造脑结构，从而为衰老神经炎症与脑结构改变相关疾病提供潜在生物标志物与干预靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.014

制版人： 十一

参考文献

1. Gaiteri, C., Dawe, R., Mostafavi, S., Blizinsky, K.D., Tasaki, S., Komashko, V., Yu, L., Wang, Y., Schneider, J.A., Arfanakis, K., et al. (2019). Gene expression and DNA methylation are extensively coordinated with MRI-based brain microstructural characteristics.Brain Imaging Behav.13, 963–972.

2. Hawrylycz, M.J., Lein, E.S., Guillozet-Bongaarts, A.L., Shen, E.H., Ng, L., Miller, J.A., van de Lagemaat, L.N., Smith, K.A., Ebbert, A., Riley, Z.L., et al. (2012). An anatomically comprehensive atlas of the adult human brain transcriptome.Nature489, 391–399.

3. Bo, T., Li, J., Hu, G., Zhang, G., Wang, W., Lv, Q., Zhao, S., Ma, J., Qin, M., Yao, X., et al. (2023). Brain-wide and cell-specific transcriptomic insights into MRI-derived cortical morphology in macaque monkeys.Nat. Commun. 14, 1499.

4. Peng, Q., Schork, A., Bartsch, H., Lo, M.T., Panizzon, M.S., , et al.; Pediatric Imaging, Neurocognition and Genetics Study, Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, Westlye, L.T., Kremen, W.S., Jernigan, T.L. (2016). Conservation of Distinct Genetically-Mediated Human Cortical Pattern.PLoS Genet.12, e1006143.

5. Zhang, X., Xie, Y., Tang, J., Qin, W., Liu, F., Ding, H., Ji, Y., Yang, B., Zhang, P., Li, W., et al. (2021). Dissect Relationships Between Gene Co-expression and Functional Connectivity in Human Brain.Front. Neurosci.15, 797849.

6. Hernandez-Segura, A., Nehme, J., and Demaria, M. (2018). Hallmarks of Cellular Senescence.Trends Cell Biol.28, 436–453.

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