有机合成资料总结 | 氧化反应：吸电子基团的α-位活性C-H氧化

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吸电子基团（EWG）对有机分子α-位氧化活性的调控，核心是通过改变 α-位 C-H 键的键能、α-碳的电子云密度及氧化中间体的稳定性实现的，整体规律为吸电子效应越强，α-位氧化活性通常越高，是有机合成中定向氧化、药物代谢及材料降解研究的重要基础。

吸电子基团活化的 α-位，可发生羟基化、氧化成羰基、二聚 / 交联等氧化反应，氧化剂的选择与吸电子基团的强度匹配，遵循“弱吸电子用强氧化剂，强吸电子用温和氧化剂”原则。

吸电子基团的α-位活性C-H氧化到醇

醛酮、酯基、酰胺、磺酰胺、砜等吸电子基团α-位活性C-H在合适的条件下可氧化到羟基；常用氧化试剂为卤正试剂(NBS、I2等)/DMSO、O2/过渡金属催化剂；活性亚甲基氧化有时难以停留在醇，容易过度氧化到酮，这类反应需要控制好条件。

吸电子基团α-位活性C-H氧化羟基化也可通过强碱攫氢形成负离子后与氧化剂反应进行。

β-酮酸酯和1,3-二羰基化合物的亚甲基可氧化羟基化，多种氧化条件皆可用于该反应，使用过氧酸作为氧化剂时亚甲基氧化羟基化一般要先于Baeyer-Villiger氧化。

反应机理

反应机理如下：

Davis试剂

羰基α-位负离子与Davis试剂反应，可在羰基α-位引入羟基使用手性辅基或手性Davis试剂，可得到手性醇。

酮α-位活性C-H氧化为相应酯

Pb(OAc)4、 Mn(OAc)3、 PhI(OAc)2可以氧化羰基的α-位活性C-H生成相应的乙酰氧基，质子酸或Lewis酸催化有利于反应的进行。

磺酸存在下，酮的α-位活性C-H可转化为磺酸酯。

羰基α-位活性C-H氧化到醛酮

醛酮羰基α-位甲基和亚甲基可氧化为醛酮，在实际应用中以环状二酮和二芳香二酮的合成最为常见；

氧化体系：包括SeO2，CuX2/O2、X2或NXS(cat.)/O2/DMSO等。

备注：1,2-酮醛或二酮常常以二羟基酮形式存在。

羰基α-甲基氧化为酸

羰基α-位甲基氧化为酸为常用的制备α-酮酸。

尤其是芳基α-酮酸的方法反应体系内存在醇时，可在适当条件下一锅反应(one-pot reaction)合成α-酮酸酯。

酮脱氢氧化成α,β-不饱和烯酮

Nicolaou脱氢反应

当量的IBX氧化醛酮制备a,β-不饱和醛酮的反应，反应机理如下：

由于IBX有一定的酸性，在反应中加入催化量的酸如TSOH、TFA可加速反应；加入吡啶之类的碱可以降低反应速率，加入碱可以使对酸不稳定的底物顺利脱氢。

Nicolaou脱氢反应特点

• 特别适合环酮底物；

• 对某些底物，IBXNMO联用可大幅提高反应产率；

• 反应区域选择性好，脱氢优先发生在位阻更小的一侧。

Nicolaou脱氢反应示例

IBX氧化醛酮制备α,β-不饱和醛酮的反应体系在复杂分子合成中有着较好的应用。

有文献报道使用Pd(OCOCF3)2/DMSO作为催化剂，氧气为再氧化剂可用于酮直接脱氢。

其他

钯催化下也可实现醛酮制备a,β-不饱和醛酮的反应。

Saegusa氧化反应

钯催化下将烯醇硅醚转化为α,β-不饱和酮的反应，反应也可以扩展到其它烯醇醚反应。

Saegusa氧化反应机理

典型的二价钯催化剂参与的反应，机理如下：

Saegusa氧化反应示例

一般用催化量Pd(OAc)2，使用O2、DMSO或者苯醌为化学计量氧化剂，反应有很好的选择性，优先氧化烯醇硅醚，而酮羰基、孤立烯烃、邻二醇等均不参与反应；其它烯醇醚也可反应。

其它反应条件

其它常用氧化剂如DDQ、SeO2等也可以实现酮羰基脱氢氧化为α,β-不饱和烯酮。

SeO2脱氢氧化选择性

• 使用叔丁醇为溶剂时，会优先发生消除反应得到α,β-不饱和酮；

• 使用甲醇、乙醇或二氧六环溶剂，常优先得到1,2-二酮。

经由卤素、有机硒基等

羰基α-位先卤化、硒代、硫代(亚砜或砜)或形成羟基衍生物，再消除生成双键，表现为形式上的脱氢氧化。

知识点小结

1. 酰酮、酯基、酰胺、磺酰胺、砜等吸电子基团α-位活性C−H在合适的条件下可氧化到羟基；

2. 常用氧化试剂为DMSO/卤正试剂（NBS、I2等）、过渡金属催化剂/O2；

3. 活性亚甲基容易过度氧化到酮；其也可通过强碱攫氢形成负离子后与氧化剂反应；

4. β-酮酸酯和1,3-二羰基化合物亚甲基氧化羟基化一般要优先于酮的Baeyer-Villiger氧化。

1. α-位负离子与Davis试剂反应得到羟基，用手性辅基或手性Davis试剂，可得到手性醇；

2. 酰酮羰基α-位甲基和亚甲基可氧化为醛酮；

3. 羰基α-位甲基氧化为酸时，反应体系内存在醇可以一锅反应合成α-酮酸酯。

1. IBX可氧化酰酮制备α, β-不饱和醛酮；反应中加入催化量的酸如TsOH、TFA可加速反应；

2. 加入吡啶之类的碱可以降低反应速率；对某些底物，IBX/NMO联用可大幅提高反应产率；

3. 反应区域选性好，脱氢优先发生在位阻更小的一侧；

4. Pd(OCOCF3)2/DMSO作为催化剂，以氧气为氧化剂可用于酮直接脱氢。

1. 钯催化下将烯醇醚转化为α, β-不饱和酮的反应；

2. 一般用催化量Pd(OAc) 2 ，使用化学计量的氧气、DMSO或者苯醌为氧化剂；

3. 反应有很好的选择性，只氧化烯醇醚，而酮羰基、孤立烯烃、邻二醇等均不参与反应；

4. DDQ、SeO 2 等也可以实现羰基脱氢氧化。

1. 使用叔丁醇为溶剂时，若羰基β位有氢原子，会优先发生消除反应得到α, β-不饱和酮；

2. 若使用甲醇、乙醇或二氧六环溶剂，常优先得到1,2-二酮。

羰基α-位先卤化或硒化，再消除生成双键，表现为形式上的脱氢氧化。

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