CAR-T细胞疗法在自身免疫性疾病中的应用

引言

CAR是用于免疫治疗的工程化细胞表面蛋白。典型的CAR由抗体的单链可变片段（scFv）、跨膜结构域、T细胞受体（TCR）CD3ζ链的细胞内信号结构域以及至少一个共刺激受体的功能结构域组成。当通过工程化病毒载体转导在T细胞表面组成性表达时，CAR使T细胞能够基于scFv胞外域的抗原特异性识别靶细胞，而胞内信号和共刺激结构域则激活CAR T细胞并启动细胞分裂 。靶向B细胞抗原CD19或B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR T细胞疗法在根除癌症中的恶性B细胞方面已被证明非常有效。

自身免疫性疾病（AID）包含数十种异质性疾病，通常反映了遗传因素、环境和淋巴细胞成熟过程中发生的随机事件的共同作用。在大多数情况下，自身免疫发病机制涉及B细胞谱系的关键参与，其通过产生自身抗体，常常直接导致疾病表现。B细胞还作为强大的抗原呈递细胞（APC）与T细胞相互作用并巩固自身免疫。此外，B细胞通过分泌细胞因子更广泛地指导自身免疫反应 。因此，长期以来人们推测B细胞耗竭应能缓解AID的主要表现。

从概念上讲，CAR T细胞相比单克隆抗体疗法具有两个优势：首先，CAR-T细胞在患者体内增殖，而注入血流的生物制剂会随时间降解；其次，CAR-T细胞主动迁移到不同组织中以耗竭组织驻留的B细胞，而抗体则通过从血液扩散到组织来分布。因此，为肿瘤适应症开发的靶向B细胞标志物的CAR-T细胞疗法，代表了在AID中实现更深层反应的有前途的方法。

动物模型中的原理验证实验证实，抗CD19 CAR-T细胞确实能有效消除寻常型天疱疮（PV）的大多数病理表现以及系统性红斑狼疮（SLE）的症状。这些实验证实，使用CAR -T细胞治疗AID比使用单克隆抗体更有效 。在动物模型数据发表后不久，首批SLE患者接受了自体CAR-T细胞治疗，该疗法在逆转疾病进展和恢复器官功能方面效果显著。正在进行的临床试验正在评估针对CD19、CD20、CD22或BCMA的自体CAR-T细胞作为B细胞介导的自身免疫性疾病的治疗方法。早期临床数据已在多种疾病中产生。

一、B细胞在自身免疫病理生理学中的作用

B细胞起源于骨髓，并在其发育过程中的各种免疫耐受检查点经历选择。选择过程始于独特B细胞受体（BCR）的表达，并以形成由终末分化的浆细胞分泌的亲和力成熟的抗体而告终。抗体分泌性浆细胞的形成主要发生在生发中心，在那里T细胞和B细胞相互作用。同时，B细胞经历克隆扩增和BCR的多轮体细胞超突变，导致选择高亲和力结合克隆。然而，B细胞也可以在生发中心外通过卵泡外途径成熟，该途径产生在AID和严重感染中起重要作用的抗体分泌细胞。

在AID中观察到几种B细胞亚群的频率增加，包括浆母细胞、CD19bright记忆B细胞、双阴性（DN2， CD27-IgD-）细胞、年龄相关B细胞（ABCs）、CD5+ B细胞和非典型记忆B细胞。在疾病早期，DN2 B细胞和ABCs分化为抗体形成细胞，鉴于它们能够对自身抗原以及先天刺激物（如Toll样受体TLR7和TLR9的配体）作出反应，从而放大自身免疫反应和炎症 。记忆B细胞和浆细胞的激活和持续存在被认为是AID慢性期的关键。

激活后，自身反应性B细胞形成大克隆，转换同种型并分化为分泌自身抗体的浆母细胞或浆细胞。自身抗体是特定疾病的病理标志，例如SLE，并且可以在AID临床症状出现前数年就已存在。一些自身抗体可以通过直接结合组织产生致病效应。例如，抗桥粒芯蛋白3（抗-Dsg3）抗体促进PV中的皮肤水疱，而抗-GPIb/IIIa抗体促进免疫性血小板减少性紫癜中的血小板调理作用。其他自身抗体通过形成免疫复合物造成损害，这些复合物沉积在关节中（如类风湿性关节炎所见），或沿着肾小球基底膜沉积（如发生在Goodpasture综合征中）。此类抗体沉积促进补体激活和炎症，疾病严重程度可通过与Fc受体变体的差异结合进一步增强。自身抗体也可能拮抗细胞功能；例如，重症肌无力中的抗乙酰胆碱受体（抗-AChR）抗体阻碍神经冲动跨神经肌肉接头的正常传递。

自身反应性B细胞还可以捕获自身抗原并作为APC，刺激自身反应性T细胞反应。与其他APC不同，B细胞通过其BCR识别特定的、通常是稀有的抗原，然后将这些抗原呈递给T细胞 。T细胞-B细胞相互作用的抗原特异性方式可以放大致病性T细胞反应。在SLE的小鼠模型中，通过阻止抗体分泌证明了BCR的关键作用。尽管缺乏分泌的抗体，小鼠仍出现了狼疮表现。同样，破坏B细胞抗原呈递改善了非肥胖糖尿病（NOD）小鼠模型中的糖尿病。此外，B细胞分泌促炎细胞因子，如白细胞介素-6（IL-6）和GM-CSF，这些因子在诸如多发性硬化症（MS）等疾病中，可以影响其他先天性和适应性免疫细胞的致病效应功能，并促进整体发病机制 。

在几种AID的发作期间，短寿命的浆母细胞和活化的B细胞会增加自身抗体产生并加剧炎症。因此，抗CD19疗法可能比抗CD20生物制剂更具优势，因为浆母细胞和记忆B细胞维持CD19表达，而CD20表达减少。CD19靶向策略因此消除了更广泛的B细胞和抗体产生细胞，包括那些逃逸基于CD20的耗竭的细胞。相应地，CD19导向的CAR-T细胞疗法在对基于CD20的耗竭疗法耐药的SLE患者中诱导了持久的缓解。这种方法的有效性表明，CD19+浆母细胞，而非CD19-细胞，是SLE中致病性自身抗体的关键来源，并且可能也是其他结缔组织疾病的关键来源。

重要的是，AID并非都由相同的机制驱动。尽管大多数由自身反应性B细胞和自身抗体主导，但其他疾病则更依赖于自身反应性T细胞，或B细胞与T细胞之间的相互作用。在T细胞依赖性自身免疫性疾病中，耗竭更广泛的B细胞群体，包括那些参与呈递抗原或产生炎性细胞因子的细胞，可能会提供除降低自身抗体水平之外的额外益处。由于不同的B细胞标志物在其表达和生物学作用上各不相同，针对更明确B细胞亚群的新CAR-T细胞疗法可能有助于克服耐药机制，并为复杂的AID提供更有效的控制。

二、临床前模型与临床试验进展

临床前模型，特别是小鼠狼疮模型，对于测试工程化细胞疗法至关重要。在PV研究中，设计了一种嵌合自身抗原表达的T细胞，以特异性消除Dsg3反应性B细胞。这种嵌合自身抗体受体（CAAR）T细胞表达Dsg3的表位，这些表位特异性结合自身反应性B细胞，而受体的胞内部分包含来自CD137和CD3ζ的T细胞刺激结构域，以诱导对Dsg3反应性B细胞的细胞毒性反应 。Dsg3靶向的CAAR-T细胞疗法目前正在PV的临床试验中进行研究。

动物模型实验也有助于暴露细胞疗法可能产生的问题。在SSc的转基因小鼠模型中，CAR-T细胞有效地耗竭了B细胞，但恶化了疾病结果，包括增加肺纤维化、肺动脉高压和死亡率。这种恶化与CAR-T细胞在高T细胞负荷组织中的积累和激活有关，导致过度的细胞因子产生和全身性炎症。可能有两个原因导致这些观察结果：首先，该系统中使用的Fra-2过表达小鼠品系是人类疾病的不精确模型；其次，CAR-T细胞是在没有预先淋巴细胞耗竭的情况下给药的，增加了治疗的潜在促炎效应。重要的是，抗CD19 CAR-T细胞疗法在人类SSc试验中已显示出疗效，但从动物模型中推断的警告应考虑到AID患者亚群的潜在风险。

截至2025年5月，从ClinicalTrials.gov识别出164项在自身免疫性疾病中使用CAR技术的临床试验。这些试验中超过四分之一在SLE或狼疮性肾炎（LN）患者中测试疗效。近一半的试验应用了靶向CD19的CAR-T细胞，其他CAR靶点包括CD20、BCMA或BAFF。此外，使用双特异性方法结合CD19-BCMA、CD19-CD20或CD20-BCMA的双靶向CAR-T细胞正在临床中进行测试。

来自AID临床试验的早期共识是，CAR T细胞疗法在SLE、LN、肌炎和全身性重症肌无力（MG）中正在产生有希望的初步数据，实现了临床缓解或症状改善。在适应症中，治疗后分析显示，接受治疗的患者实验室参数恢复正常。

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三、CAR设计的未来机会与挑战

CAR-T细胞的功效受到整体CAR表面密度以及CAR不同结构元件的影响，包括抗原结合域、VH和VL之间的连接片段、连接scFv与跨膜域的铰链的长度和灵活性、跨膜域、共刺激结构域和TCR CD3ζ信号尾部。将共刺激结构域整合到融合构建体中对于CAR在体内的初始持久性至关重要。CD28和CD137共刺激组分诱导不同水平的“强直”信号，驱动快速增殖但也可能导致T细胞耗竭。

未来机会包括开发“现成”同种异体细胞疗法、工程化替代细胞群（如NK细胞、γδ T细胞、调节性T细胞）以及体内递送CAR编码序列的策略。同种异体CAR-T细胞旨在减少批次间差异，扩大治疗资格，并提供高质量起始材料。然而，同种异体方法面临宿主抗移植物反应、移植物抗宿主病风险以及通常需要更深层淋巴细胞耗竭等挑战。

参考资料：

Roads and detours for CAR T cell therapy in autoimmune diseases. Nat Rev Drug Discov. 2026 Jan 26.

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